Profylaxe plísňových invazivních infekcí u leukémie (PROFIL-C)

Invazivní aspergilóza (IA), a zejména invazivní plicní aspergilóza (IPA), je důležitou příčinou morbidity a mortality u pacientů, kteří dostávají chemoterapii pro akutní leukémii (AL), přičemž je nejčastější invazivní mykózou, která se u těchto pacientů vyvíjí. Prokázaná invazivní aspergilóza byla hlášena u 6,5 % pacientů s akutní leukémií v retrospektivní multicentrické studii (Pagano, Haematologica 2001), ale tato frekvence může být podhodnocena, protože definitivní diagnózu je obtížné získat, zejména u leukemických pacientů.

Když byla nedávno vyvinutá, mezinárodně uznávaná diagnostická kritéria IFIGC/MSG/EORTC retrospektivně aplikována na po sobě jdoucí sérii pacientů s akutní leukémií, celková frekvence IPA byla 25,3 % (prokázáno/pravděpodobně 8,5 %; možných 16,9 % ). Kritéria pro diagnózu IPA byla splněna u 62,8 % plicních infiltrátů vzniklých u pacientů s AL (prokázáno/pravděpodobné 17,1 %; možných 45,7 %). IPA se vyvinula jak u AML, tak u pacientů s ALL. Prokázaná/pravděpodobná IPA se vyvinula v 83 % případů během prvního indukčního cyklu (Borlenghi, EHA 2003). Lze odhadnout, že tato čísla by byla vyšší, pokud by byli pacienti sledováni prospektivně a přísně sledováni, zejména s GM antigenémií.

Mechanismy, kterými běžní kolonizační činitelé jako Aspergillus spp. se mohou stát invazivními patogeny a způsobit vážné poškození tkání jsou známy jen částečně. Nedávná experimentální data na zvířecích modelech vyvolala hypotézu, že dlouhý pentraxin Ptx3 může hrát důležitou roli v rezistenci vůči vybraným mikrobiálním činitelům, zejména vůči Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Kaspofungin je echinokandin se silnou antifungální aktivitou proti druhům Aspergillus. Jeho mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku dosud používaných antimykotik, jako je amfotericin a azoly. Ukázalo se, že je účinný a dobře tolerovaný, a proto je jeho použití v současnosti schváleno jako záchranná léčba u pacientů s invazivní aspergilózou refrakterní na amfotericin, stejně jako pro empirickou léčbu febrilní neutropenie. Nedávno byl skutečně hodnocen jako empirická léčba u neutropenických pacientů s přetrvávající horečkou neznámého původu a ukázal se stejně účinný a lépe tolerovaný než lipozomální amfotericin.

Dosud nejsou k dispozici žádné údaje o použití kaspofunginu jako primární profylaxe u pacientů s akutní leukémií, což je situace, kdy nedostatek účinné preventivní léčby spolu s obecně příznivým bezpečnostním profilem a účinností kaspofunginu činí zvláště atraktivním pro vyšetřování.

Z výše uvedených údajů lze předpokládat, že podávání kaspofunginu jako profylaktické léčby invazivní aspergilózy by mělo být bezpečné a dobře tolerované pacientem podstupujícím chemoterapii pro akutní leukémii při diagnóze.

Může snížit vysoký výskyt invazivní plicní aspergilózy, která se charakteristicky rozvíjí během prvního cyklu indukční léčby, a vyhnout se tak přímé morbiditě a mortalitě IPA a jejímu negativnímu dopadu na léčbu a prognózu AL a také nákladům na diagnostiku a léčbu IPA. .

Sérové ​​hladiny dlouhého pentraxinu Ptx3 mohou mít variabilitu mezi pacienty a mohou korelovat s následným rozvojem invazivní aspergilózy.

Tyto skutečnosti vedly k současné multicentrické, fáze II, jednoramenné, otevřené studii, kterou provedla skupina Northern Italy Leukemia Group. Zúčastní se přibližně 12 center, do kterých se zapíše celkem 100 pacientů. Pacienti budou dostávat kaspofungin, počínaje prvním dnem indukční chemoterapie leukémie, jako jednu denní dávku intravenózně v dávce 70 mg q.d. a následně 50 mg q.d. poté až do dokumentace kompletní hematologické remise po prvním indukčním cyklu nebo perzistence leukémie po jednom cyklu indukce a jednom cyklu záchranné chemoterapie.

Žádná stratifikace se neplánuje. Pacienti budou současně dostávat všechny léky potřebné k léčbě akutní leukémie v souladu s probíhajícími protokoly NILG pro akutní leukémii při diagnóze. Období studia pokračuje

Léčba bude ukončena v případě výskytu některého z následujících stavů:

• Rozvoj závažné nežádoucí příhody nebo jakékoli toxicity stupně 3-4 přisuzované kaspofunginu
• Vývoj prokázané/pravděpodobné IPA Žádné snížení dávky kaspofunginu se neplánuje. Dávka kaspofunginu bude upravena u pacientů s hmotností nad 80 kg au pacientů užívajících rifampin nebo jiné léky indukující jaterní enzymy.