Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Leukämie (PROFIL-C)

Die invasive Aspergillose (IA) und insbesondere die invasive pulmonale Aspergillose (IPA) ist eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten, die eine Chemotherapie gegen akute Leukämie (AL) erhalten, und ist die häufigste invasive Mykose, die sich bei diesen Patienten entwickelt. Eine nachgewiesene invasive Aspergillose wurde bei 6,5 % der Patienten mit akuter Leukämie in einer retrospektiven multizentrischen Studie (Pagano, Haematologica 2001) berichtet, aber diese Häufigkeit kann unterschätzt werden, da eine eindeutige Diagnose schwierig zu erhalten ist, insbesondere bei Leukämiepatienten.

Als die kürzlich entwickelten, international anerkannten IFIGC/MSG/EORTC-Diagnosekriterien retrospektiv auf eine konsekutive Serie von Patienten mit akuter Leukämie angewendet wurden, betrug die Gesamthäufigkeit von IPA 25,3 % (bewiesen/wahrscheinlich 8,5 %; möglich 16,9 %). ). Die Kriterien für eine IPA-Diagnose waren bei 62,8 % der bei AL-Patienten auftretenden Lungeninfiltrate erfüllt (sicher/wahrscheinlich 17,1 %; möglich 45,7 %). IPA entwickelte sich sowohl bei AML- als auch bei ALL-Patienten. Nachgewiesener/wahrscheinlicher IPA entwickelte sich in 83 % der Fälle während des ersten Induktionszyklus (Borlenghi, EHA 2003). Es kann geschätzt werden, dass diese Zahlen höher wären, wenn Patienten prospektiv und streng überwacht würden, insbesondere mit GM-Antigenämie.

Die Mechanismen, durch die gängige Besiedlungserreger wie Aspergillus spp. können zu invasiven Krankheitserregern werden und schwere Gewebeschäden verursachen, sind nur teilweise bekannt. Jüngste experimentelle Daten in Tiermodellen haben die Hypothese aufgeworfen, dass das lange Pentraxin Ptx3 eine wichtige Rolle bei der Resistenz gegen ausgewählte mikrobielle Agenzien spielen könnte, insbesondere gegen Aspergillus fumigatus (Garlanda, Nature 2002).

Caspofungin ist ein Echinocandin mit starker antimykotischer Aktivität gegen Aspergillus-Arten. Sein Wirkmechanismus unterscheidet sich von dem der bisher verwendeten Antimykotika wie Amphotericin und Azole. Es hat sich als wirksam und gut verträglich erwiesen und seine Anwendung ist daher derzeit als Salvage-Behandlung bei Patienten mit invasiver Aspergillose, die gegenüber Amphotericin refraktär sind, sowie zur empirischen Behandlung von febriler Neutropenie zugelassen. Tatsächlich wurde es kürzlich als empirische Behandlung bei neutropenischen Patienten mit anhaltendem Fieber unbekannter Ursache evaluiert und erwies sich als gleich wirksam und besser verträglich als liposomales Amphotericin.

Es liegen noch keine Daten zur Anwendung von Caspofungin als Primärprophylaxe bei Patienten mit akuter Leukämie vor, einem Umfeld, in dem das Fehlen wirksamer vorbeugender Behandlungen zusammen mit dem allgemein günstigen Sicherheitsprofil und der Wirksamkeit von Caspofungin für Untersuchungen besonders attraktiv ist.

Aus den obigen Daten kann die Hypothese abgeleitet werden, dass die Verabreichung von Caspofungin als prophylaktische Behandlung der invasiven Aspergillose von Patienten, die sich zum Zeitpunkt der Diagnose einer Chemotherapie gegen akute Leukämie unterziehen, sicher und gut verträglich sein sollte.

Es kann die hohe Inzidenz invasiver pulmonaler Aspergillose verringern, die sich charakteristischerweise während des ersten Behandlungszyklus entwickelt, und die direkte Morbidität und Mortalität von IPA und ihre negativen Auswirkungen auf die Behandlung und Prognose von AL sowie die Kosten für IPA-Diagnose und -Behandlung vermeiden .

Die Serumspiegel des langen Pentraxins Ptx3 können von Patient zu Patient variieren und mit der anschließenden Entwicklung einer invasiven Aspergillose korrelieren.

Diese Fakten führten zu der vorliegenden multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie, die von der Northern Italy Leukemia Group durchgeführt wurde. Es wird ungefähr 12 teilnehmende Zentren geben, die insgesamt 100 Patienten aufnehmen werden. Die Patienten erhalten Caspofungin ab dem ersten Tag der Induktionschemotherapie gegen Leukämie als tägliche Einzeldosis intravenös in einer Dosierung von 70 mg q.d. und gefolgt von 50 mg q.d. danach bis zur Dokumentation einer vollständigen hämatologischen Remission nach dem ersten Induktionszyklus oder einer Leukämiepersistenz nach einem Induktionszyklus und einem Salvage-Chemotherapiezyklus.

Eine Schichtung ist nicht vorgesehen. Die Patienten erhalten gleichzeitig alle Medikamente, die für die Behandlung von akuter Leukämie gemäß den laufenden Protokollen des NILG für akute Leukämie zum Zeitpunkt der Diagnose benötigt werden. Die Studienzeit geht weiter

Die Behandlung wird bei Vorliegen einer der folgenden Bedingungen abgebrochen:

• Entwicklung eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses oder einer Toxizität Grad 3-4, die auf Caspofungin zurückzuführen ist
• Entwicklung von bewährtem/wahrscheinlichem IPA Eine Dosisreduktion von Caspofungin ist nicht geplant. Die Caspofungin-Dosis wird angepasst, wenn die Patienten über 80 kg wiegen und wenn sie Rifampin oder andere Leberenzym-induzierende Arzneimittel einnehmen.