Kombinace nilotinibu (AMN107) a RAD001 u pacientů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s:

   • De novo AML nebo sekundární AML z MDS, kteří nejsou kandidáty myelosupresivní chemoterapie, popř
   • De novo AML nebo sekundární AML z MDS, kteří mají relabující onemocnění nebo jsou refrakterní na standardní léčbu
2. Pacienti ve věku alespoň 18 let nebo starší
3. Pacienti s výkonnostním statusem WHO 0 až 2 s očekávanou délkou života při léčbě nejméně 3 měsíce
4. Pacienti se musí zotavit z předchozí cytotoxické chemoterapie; léčba hydroxymočovinou nebo Ara-C je povolena do 24 hodin do prvního podání studovaného léčiva.
5. Pacienti musí mít sérový kreatinin <= 1,5 x ULN, SGOT/SGPT <= 3 x ULN a celkový bilirubin <= 2,0 x ULN
6. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku. Ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět.
7. Písemný informovaný souhlas získaný podle místních směrnic

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s AML FAB M3.
2. Pacienti s očekávaným zdvojnásobením periferního blastu během jednoho týdne.
3. Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní, syngenní nebo autologní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci kmenových buněk před méně než 2 měsíci.

4. Porucha srdeční funkce, včetně některého z následujících:

   • LVEF < 45 % nebo pod ústavní spodní hranicí normálního rozmezí (podle toho, která je vyšší), jak bylo stanoveno skenem MUGA nebo echokardiogramem
   • Dokončete blok levého svazku
   • Použití kardiostimulátoru
   • ST deprese > 1 mm ve 2 nebo více svodech a/nebo inverze T vlny ve 2 nebo více sousedících svodech
   • Dávky vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu 400 až 1200 mg QD. Mnoho běžných nežádoucích účinků hlášených ve studiích fáze II leukémie s imatinibem (STI0106, STI0110) bylo hlášeno také ve studii fáze I s nilotinibem, ačkoli ve studii s nilotinibem byla zjištěna výrazně nižší frekvence periferního edému.
   • Anamnéza nebo přítomnost významných komorových nebo síňových tachyarytmií
   • Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů za minutu)
   • QTc > 450 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
   • Souběžná medikace prodlužující QT interval
   • Blok pravého raménka plus levý přední hemiblok, bifascikulární blok
   • Infarkt myokardu během 12 měsíců před zahájením léčby nilotinibem
   • Nestabilní angina pectoris diagnostikovaná nebo léčená během posledních 12 měsíců
   • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
5. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí ve fertilním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
6. Současný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní nebo psychiatrický stav, který může narušovat dokončení studie.
7. Pacienti, kteří měli více než 2 předchozí režimy pro jejich současné relabující nebo současné primární refrakterní onemocnění
8. Pacienti s nekontrolovanou aktivní infekcí.
9. Pacient s jakýmkoli plicním infiltrátem na základním RTG snímku hrudníku, o kterém bylo známo, že je nový v předchozích 4 týdnech. Předchozí léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů
10. Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy
11. Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
12. Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
13. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní onemocnění, které by mohlo ohrozit účast ve studii (tj. nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná hypertenze, těžká infekce, těžká podvýživa, nestabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání – New York Heart Association Class III nebo IV, ventrikulární arytmie aktivní ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu do šesti měsíců, chronické onemocnění jater nebo ledvin, aktivní ulcerace horního GI traktu)
14. Známá historie séropozitivity HIV
15. Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci RAD001 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
16. Pacienti s aktivní krvácející diatézou nebo pacienti užívající perorální antivitamín K (kromě nízké dávky kumarinu)
17. Hypokalémie
18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo ženy schopné otěhotnět a neochotné praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce.
19. Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTor.
20. Historie nedodržování lékařských režimů
21. Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol