Zkouška léčby antidepresivy pro negativní symptom schizofrenie s rizikovým genotypem NRG1 (TANESN)

Negativní příznaky schizofrenie jsou trvalé a škodlivé. Základní patofyziologie negativních symptomů musí být dosud objasněna. Předchozí klinické studie antidepresiv jako přídavné terapie negativních symptomů u pacientů se schizofrenií obvykle nalezly pouze trend upřednostňující augmentační strategii. Vzhledem k tomu, že schizofrenie je heterogenní onemocnění, klinické studie často nejsou schopny odhalit přesvědčivé výsledky. Bylo tedy vynaloženo úsilí na klasifikaci relativně homogenních skupin pacientů různými přístupy. Zde jsme navrhli translační studii vycházející z našich nových výsledků studie na zvířatech a genetické studie popsané následovně. Studovali jsme neurobiologický rozdíl u myší s heterozygotní delecí NRG1(NRG1+/-myší) ve srovnání s jejich divokým typem sourozenci. Bylo zjištěno, že antidepresivní účinek desipraminu na imobilizaci byl výrazně zvýšen u NRG1+/- myší hodnocených dvěma modely, testem nuceného plavání a testem zavěšení ocasu. Kromě toho byla exprese serotoninového transportéru (SERT) up-regulována ve většině oblastí mozku u myší NRG1+/-, což ukazuje, že bazální aktivita serotoninu byla snížena kvůli vyšší rychlosti vychytávání u myší NRG1+/-. Naše data ukazují, že hypofunkce serotoninu se může podílet na imobilizačním symptomu schizofrenie s defektem NRG1. Zvýšená nehybnost testu nuceného plavání u myší byla navržena jako zvířecí model negativních symptomů. Z naší studie tedy vyplynulo, že blokátory serotoninových transportérů mohou být prospěšné pro léčbu negativních symptomů u některých podtypů schizofrenie, zejména u pacientů s defektem NRG1, které by mohly být testovány zkoumáním specifického polymorfismu genu NRG1. Identifikovali jsme novou variantu promotoru (TC), pojmenovaný NRG1-P3, lokalizovaný na promotorové oblasti typu V NRG1, ze studie přímého sekvenování u tchajwanských schizofrenních pacientů a zjistil, že je významně spojen se schizofrenií ve velkém vzorku případ-kontrola. Pomocí luciferázového reportérového testu jsme zjistili, že promotorový konstrukt s rizikovou genetickou variantou (T alela) NRG1-P3 má významně nižší luciferázovou reportérovou aktivitu než s chráněnou alelou (C alela). Z toho vyplývá, že schizofrenní pacienti s alelou T NRG1-P3 mohou mít nižší expresi NRG1 než pacienti s alelou C. Předpokládá se, že negativní symptomy schizofrenních pacientů s T alelou NRG1-P3 budou lépe reagovat na léčbu SSRI nebo SNRI. Projekt je dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie srovnávající 3 skupiny schizofrenních subjektů , kteří nemají méně než střední stupeň negativních příznaků a nesou homozygotní rizikový genotyp (TT) NRG1-P3, každá skupina má 30 jedinců, léčených přídavkem escitalopramu 10-20 mg/den, duloxetinu 30-60 mg /den a placebo. Délka léčby je 8 týdnů. Vyhodnotíme škálu pozitivních a negativních symptomů (PANSS) na začátku, 14. den, 28. den, 42. den a 56. den. Primárním výstupem zájmu budou rozdíly průměrného snížení skóre negativních symptomů mezi 3 skupinami a průměrné snížení negativních symptomů o 2 nebo více bude označeno jako zlepšení. Projekt je nový a proveditelný, protože (1) je první klinická studie pro léčbu negativních symptomů podle různých genotypů pacientů a pomáhá naplnit perspektivu individualizované medikace. (2) výsledky výzkumu, na nichž je translační studie založena, jsou nové a jedinečné a pocházejí od našeho výzkumného týmu. (3) náš výzkumný tým zvládl klinické studie a má mnoho klinických zdrojů, aby získal dostatek pacientů.