Studie zur antidepressiven Behandlung des Negativsymptoms Schizophrenie mit NRG1-Risiko-Genotyp (TANESN)

Negative Symptome der Schizophrenie sind dauerhaft und schädlich. Die zugrunde liegende Pathophysiologie negativer Symptome ist noch nicht verstanden. Frühere klinische Studien mit Antidepressiva als Add-on-Therapie für Negativsymptome bei Schizophreniepatienten ergaben in der Regel lediglich einen Trend zugunsten einer Augmentationsstrategie. Da es sich bei der Schizophrenie um eine heterogene Erkrankung handelt, können klinische Studien oft keine aussagekräftigen Ergebnisse liefern. Daher wurden Anstrengungen unternommen, um relativ homogene Patientengruppen durch unterschiedliche Ansätze zu klassifizieren. Hier schlugen wir eine translationale Studie vor, die auf unseren neuartigen Ergebnissen der Tierstudie und der genetischen Studie beruht und wie folgt beschrieben wird. Wir untersuchten den neurobiologischen Unterschied der Mäuse mit der heterozygoten Deletion von NRG1 (NRG1+/-Mäuse) im Vergleich zu ihrem Wildtyp Wurfgeschwister. Es wurde festgestellt, dass die antidepressive Wirkung von Desipramin für die Immobilisierung bei NRG1+/-Mäusen, bewertet durch zwei Modelle, erzwungener Schwimmtest und Schweifaufhängungstest, deutlich erhöht war. Darüber hinaus war die Expression des Serotonin-Transporters (SERT) in den meisten Gehirnregionen bei NRG1+/-Mäusen hochreguliert, was darauf hindeutet, dass die Grundaktivität von Serotonin aufgrund der höheren Aufnahmerate bei NRG1+/-Mäusen reduziert war. Unsere Daten weisen darauf hin, dass eine Serotonin-Unterfunktion am Immobilisierungssymptom von Schizophrenie mit NRG1-Defekt beteiligt sein kann. Es wurde vorgeschlagen, dass eine erhöhte Immobilität des erzwungenen Schwimmtests bei Mäusen ein Tiermodell für negative Symptome ist. Daher implizierte unsere Studie, dass Serotonintransporterblocker für die Behandlung negativer Symptome bei einigen Subtypen der Schizophrenie von Vorteil sein könnten, insbesondere für Patienten mit NRG1-Defekt, was durch Untersuchung des spezifischen Polymorphismus des NRG1-Gens getestet werden könnte. Wir haben eine neue Promotorvariante identifiziert (TC), genannt NRG1-P3, lokalisiert auf der Promotorregion von Typ V NRG1, aus einer direkten Sequenzierungsstudie bei taiwanesischen Schizophreniepatienten und fand heraus, dass es in einer großen Fall-Kontroll-Stichprobe signifikant mit Schizophrenie assoziiert war. Durch den Luciferase-Reporter-Assay stellten wir fest, dass das Promotorkonstrukt mit der genetischen Risikovariante (T-Allel) von NRG1-P3 eine signifikant geringere Luciferase-Reporter-Aktivität aufweist als das mit dem geschützten Allel (C-Allel). Dies deutete darauf hin, dass die schizophrenen Patienten mit dem T-Allel von NRG1-P3 möglicherweise eine geringere NRG1-Expression aufweisen als diejenigen mit dem C-Allel. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die negativen Symptome der schizophrenen Patienten mit dem T-Allel von NRG1-P3 besser auf die SSRI- oder SNRI-Behandlung ansprechen. Das Projekt ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie, in der 3 Gruppen schizophrener Probanden verglichen werden , die nicht weniger als mäßige negative Symptome aufweisen und den homozygoten Risikogenotyp (TT) von NRG1-P3 tragen, wobei jede Gruppe 30 Personen umfasst, die durch Add-on mit Escitalopram 10–20 mg/Tag, Duloxetin 30–60 mg behandelt werden /Tag und Placebo. Die Behandlungsdauer beträgt 8 Wochen. Wir werden die Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) zu Studienbeginn, Tag 14, Tag 28, Tag 42 und Tag 56 auswerten. Das primäre interessierende Ergebnis sind die Unterschiede der durchschnittlichen Verringerung der negativen Symptomwerte zwischen 3 Gruppen, und eine durchschnittliche Verringerung der negativen Symptome um 2 oder mehr wird als Verbesserung angezeigt. Das Projekt ist neuartig und durchführbar, weil (1) es das ist erste klinische Studie zur Behandlung von Negativsymptomen nach unterschiedlichen Genotypen der Patienten und trägt dazu bei, die Aussicht auf eine individualisierte Medikation zu erfüllen. (2) die Forschungsergebnisse, auf denen die translationale Studie basiert, neuartig und einzigartig sind und von unserem Forschungsteam stammen. (3) Unser Forschungsteam hat klinische Studien gemeistert und verfügt über viele klinische Ressourcen, um genügend Patienten zu rekrutieren.