Forsøg for antidepressiv behandling for negativt symptom på skizofreni med NRG1-risikogenotype (TANESN)

Negative symptomer på skizofreni er vedvarende og skadelige. Den underliggende patofysiologi af negative symptomer mangler endnu at blive forstået. Tidligere kliniske forsøg med antidepressiva som tillægsbehandling for negative symptomer hos skizofrenipatienter fandt normalt kun en tendens, der favoriserede augmentationsstrategi. Da skizofreni er en heterogen lidelse, er kliniske undersøgelser ofte ude af stand til at afsløre afgørende resultater. Der er således gjort bestræbelser på at klassificere relativt homogene grupper af patienter ved forskellige tilgange. Her foreslog vi en translationel undersøgelse, der stammer fra vores nye resultater af dyreundersøgelser og genetiske undersøgelser, der beskriver som følger. Vi undersøgte den neurobiologiske forskel mellem musene med den heterozygote deletion af NRG1(NRG1+/-mus) i sammenligning med deres vildtype kuldkammerater. Det blev fundet, at den antidepressive effekt af desipramin til immobiliseringen var markant øget i NRG1+/-mus vurderet ved to modeller, tvungen svømmetest og haleophængstest. Ydermere blev ekspressionen af ​​serotonintransporter (SERT) opreguleret i de fleste hjerneområder i NRG1+/-mus, hvilket indikerer, at den basale aktivitet af serotonin blev reduceret på grund af højere optagelseshastighed i NRG1+/-mus. Vores data indikerer, at serotonin-hypofunktion kan være involveret i immobiliseringssymptomet for skizofreni med NRG1-defekt. Øget immobilitet af tvungen svømmetest hos mus blev foreslået at være en dyremodel med negative symptomer. Vores undersøgelse antydede således, at serotonintransportblokkere kan være gavnlige til behandling af negative symptomer i nogle undertyper af skizofreni, især for patienter med NRG1-defekt, som kunne testes ved at undersøge specifik polymorfi af NRG1-genet. Vi har identificeret en ny promotorvariant (TC), kaldet NRG1-P3, placeret på promotorregionen af ​​type V NRG1, fra en direkte sekventeringsundersøgelse i taiwanske skizofrene patienter og fandt, at det var signifikant forbundet med skizofreni i en stor case-kontrolprøve. Gennem luciferasereporterassayet fandt vi, at promotorkonstruktionen med den risiko genetiske variant (T-allel) af NRG1-P3 har signifikant lavere luciferasereporteraktivitet end den med den beskyttede allel (C-allel). Det antydede, at de skizofrene patienter med T-allelen af ​​NRG1-P3 kunne have lavere NRG1-ekspression end dem med C-allelen. Det er en hypotese, at de negative symptomer hos de skizofrene patienter med T-allelen af ​​NRG1-P3 vil være mere lydhøre over for SSRI- eller SNRI-behandlingen. Projektet er et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg, der sammenligner 3 grupper af skizofrene forsøgspersoner. , som har ikke mindre end moderat grad af negative symptomer og bærer den homozygote risikogenotype (TT) af NRG1-P3, hver gruppe har 30 individer, behandlet med tillæg med escitalopram 10-20 mg/dag, duloxetin 30-60 mg /dag og placebo. Behandlingens varighed er 8 uger. Vi vil evaluere Positive og Negative Symptom Scale (PANSS) ved baseline, dag 14, dag 28, dag 42 og dag 56. Det primære resultat af interesse vil være forskellene i gennemsnitlig reduktion af negative symptomscore blandt 3 grupper, og et gennemsnitligt fald på 2 eller mere i de negative symptomer vil blive angivet som forbedring. Projektet er nyt og gennemførligt, fordi (1) det er første kliniske forsøg til behandling af negative symptomer i henhold til forskellige genotyper af patienterne og hjælper med at opfylde udsigten til individualiseret medicin. (2) forskningsresultaterne, som den translationelle undersøgelse er baseret på, er nye og unikke og kommer fra vores forskerhold. (3) vores forskerhold behersker kliniske undersøgelser og har mange kliniske ressourcer til at rekruttere nok patienter.