Danazol pro genetické poruchy kostní dřeně a plic

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující porucha selhání kostní dřeně charakterizovaná pancytopenií a hypocelulární kostní dření. Telomery byly hlášeny jako krátké až u jedné třetiny pacientů se SAA. Původně se předpokládalo, že tento výskyt je sekundární k hematopoetickému stresu. Objev ztrát funkce mutací v genech telomerázového komplexu (TERC, TERT) však prokázal genetickou etiologii úbytku telomer u některých pacientů se selháním dřeně, kteří neměli stigmata spojená s dědičným syndromem selhání kostní dřeně. Tyto nálezy implikovaly dysfunkci telomerázy při selhání krvetvorby. U rodinných příslušníků probandů s SAA byly pozorovány telomerázové mutace, které byly spojeny s různým stupněm cytopenií, idiopatické plicní fibrózy (IPF) a/nebo cirhózy.

Délka telomer je spojována s lidskou rakovinou. Odírání telomer se podílí na řadě malignit solidních orgánů včetně adenokarcinomu jícnu a tlustého střeva. V longitudinální populační studii byla kratší délka telomer spojena s vyšším rizikem úmrtnosti na rakovinu v průběhu času. Je pravděpodobné, že kratší délka telomer není jen biomarker spojený s rozvojem rakoviny, ale podílí se na její patogenezi. Rozsáhlá experimentální data podporují důležitou roli kriticky krátké délky telomer v genomové nestabilitě. Kromě toho naše laboratorní data (nepublikovaná) ukazují, že podobná nestabilita chromozomů se vyskytuje v buňkách kostní dřeně mutantních pacientů, což potvrzuje experimentální data. Zdá se tedy, že společný molekulární mechanismus je základem rizika rakoviny a řady klinických jednotek.

Studie in vitro naznačují, že délka telomer by teoreticky mohla být modulována pohlavními hormony.15 Vystavení normálních lymfocytů periferní krve a CD34+ buněk pocházejících z lidské kostní dřeně androgenům zvýšilo aktivitu telomerázy in vitro a androgeny zvýšily nízkou základní aktivitu telomerázy u jedinců nesoucích mutaci TERT se ztrátou funkce na normální hladiny. Při zpětném pohledu mohou být příznivé účinky pohlavních hormonů na aktivitu telomerázy mechanismem, kterým pacienti se SAA léčení před více než 40 lety mužskými hormony vykazovali v některých případech hematologické zlepšení.

V posledních letech jsme viděli pacienty odeslané na naši kliniku s různým stupněm cytopenie (cytopenií), kteří měli významnou rodinnou anamnézu pro cytopenie (cytopenii), IPF a/nebo cirhózu. U těchto pacientů a u některých mutací v TERC a TERT jsme identifikovali velmi krátké telomery. Předpokládáme, že mužská hormonální terapie může modulovat opotřebování telomer in vivo a zlepšit progresi nebo zvrátit klinické důsledky zrychleného úbytku telomer. Proto navrhujeme mužskou hormonální terapii u pacientů s cytopenií a/nebo IPF, kteří vykazují známky dysfunkce telomer krátkou délkou telomer přizpůsobenou věku související s mutacemi telomerasového genu. Primárním biologickým koncovým bodem bude zpoždění otěru telomer v průběhu času ve srovnání se známými rychlostmi eroze telomer u normálních jedinců a u těch, kteří nesou mutaci v genech telomerázy. Hlavním klinickým cílem bude snášenlivost perorálního danazolu po dobu dvou let. Sekundárními cílovými body bude zlepšení krevního obrazu a/nebo plicní funkce. Malá velikost vzorku, nedostatek kontrolních skupin a variabilní klinický průběh u pacientů se selháním dřeně a IPF neumožní definitivní posouzení klinického přínosu. Přesto věříme, že tento protokol poskytne pohled na možné účinky androgenní terapie na opotřebování telomer u lidí a možný klinický přínos u poruch souvisejících s telomerami a poslouží jako hypotéza pro další větší kontrolované studie.