Danazol til genetiske knoglemarvs- og lungesygdomme

Svær aplastisk anæmi (SAA) er en livstruende knoglemarvssvigt lidelse karakteriseret ved pancytopeni og en hypocellulær knoglemarv. Telomerer blev rapporteret at være korte hos op til en tredjedel af patienter med SAA. Oprindeligt blev denne forekomst formodet at være sekundær til hæmatopoietisk stress. Opdagelsen af ​​funktionstabsmutationer i gener af telomerasekomplekset (TERC, TERT) etablerede imidlertid en genetisk ætiologi for telomer-nedslidning hos nogle patienter med marvsvigt, som ikke havde stigmata forbundet med et arvet knoglemarvssvigtsyndrom. Disse fund implicerede telomerasedysfunktion i mislykket hæmatopoiese. Hos familiemedlemmer til probander med SAA er telomerasemutationer blevet observeret, som var forbundet med forskellige grader af cytopenier, idiopatisk lungefibrose (IPF) og/eller cirrhose.

Telomerlængde er blevet forbundet med kræft hos mennesker. Telomer-nedslidning er blevet impliceret i en række maligniteter i faste organer, herunder esophageal og colon adenocarcinom. I en longitudinel populationsbaseret undersøgelse, kortere telomerlængde forbundet med en højere risiko for kræftdødelighed overarbejde. Det er sandsynligt, at en kortere telomerlængde ikke blot er en biomarkør forbundet med udvikling af kræft, men involveret i dens patogenese. Rigelige eksperimentelle data understøtter en vigtig rolle af kritisk kort telomerlængde i genomisk ustabilitet. Desuden viser vores laboratoriedata (upubliceret), at lignende kromosom-ustabilitet forekommer i knoglemarvsceller fra mutante patienter, hvilket bekræfter de eksperimentelle data. Således ser en fælles molekylær mekanisme ud til at ligge til grund for risikoen for cancer og en række kliniske enheder.

In vitro undersøgelser tyder på, at telomerlængden i teorien kunne moduleres med kønshormoner.15 Eksponering af normale perifere blodlymfocytter og humane knoglemarvs-afledte CD34+-celler for androgener øgede telomeraseaktivitet in vitro, og androgener øgede lav baseline-telomeraseaktivitet hos individer med en TERT-mutation med tab af funktion til normale niveauer. Set i bakspejlet kan de gavnlige virkninger af kønshormoner på telomeraseaktivitet være den mekanisme, hvorved SAA-patienter behandlet for over 40 år siden med mandlige hormoner viste hæmatologisk forbedring i nogle tilfælde.

I de senere år har vi set patienter henvist til vores klinik med varierende grad af cytopeni(er), som havde betydelig familiehistorie for cytopeni(er), IPF og/eller cirrose. Vi har identificeret meget korte telomerer i disse patienter og i nogle mutationer i TERC og TERT. Vi antager, at mandlig hormonbehandling kan modulere telomer-nedslidning in vivo og forbedre progression eller vende de kliniske konsekvenser af accelereret telomer-nedslidning. Derfor foreslår vi mandlig hormonbehandling til patienter med cytopeni(er) og/eller IPF, som viser tegn på telomerdysfunktion ved en kort aldersjusteret telomerlængde forbundet med telomerasegenmutationer. Det primære biologiske endepunkt vil være forsinkelse af telomernedslidning over tid sammenlignet med kendte hastigheder af telomererosion hos normale individer og hos dem, der bærer mutationer i telomerasegenerne. Det primære kliniske endepunkt vil være tolerabilitet af oral danazol over to år. Sekundære endepunkter vil være forbedring af blodtal og/eller lungefunktion. Den lille stikprøvestørrelse, manglen på kontrolgrupper og det variable kliniske forløb blandt dem med marvsvigt og IPF vil ikke tillade en endelig vurdering af klinisk fordel. Ikke desto mindre mener vi, at denne protokol vil give indsigt i de mulige virkninger af androgenterapi på telomernedslidning hos mennesker og af mulige kliniske fordele ved telomerrelaterede lidelser og tjene som hypotesegenererende for yderligere større kontrollerede undersøgelser.