Otevřená studie E7820, eskalace dávky, farmakodynamiky, farmakokinetiky a vlivu potravy fáze 1 ke stanovení maximální tolerované dávky po perorálním podávání dvakrát denně u subjektů s neresekovatelnými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší.
2. Histologický nebo cytologický důkaz neresekovatelného nebo refrakterního solidního nádoru.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2
4. Subjekty se známými metastázami v mozku budou způsobilé za následujících podmínek: A. Podstoupili kompletní chirurgickou excizi a jsou více než 1 měsíc po operaci bez rentgenových důkazů recidivy onemocnění mozku nebo B. Podstoupili stereotaktickou radiovou operaci (zákrok gama nožem) a jsou více než 1 měsíc po zákroku a bez radiografických důkazů progrese onemocnění mozku a C. Jsou asymptomatičtí a D. Přerušená léčba kortikosteroidy alespoň 30 dní před cyklem 1, den 1
5. Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí bilirubin nižší nebo rovný 1,5násobku horní hranice normálních hodnot (ULN) a alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) nižší nebo rovné 3násobku ULN (v případě jaterních metastáz nižších nebo rovných 5x ULN) V případě, že alkalická fosfatáza je vyšší než 3x ULN (v nepřítomnosti jaterních metastáz) nebo vyšší než 5x ULN (v přítomnosti jaterních metastáz) A o subjektu je také známo, že má kost metastáz, musí být jaterní specifická alkalická fosfatáza oddělena od celkové a použita k posouzení jaterní funkce místo celkové alkalické fosfatázy.
6. Adekvátní renální funkce doložená sérovým kreatininem nižším nebo rovným 2,0 mg/dl (177 mikromol/l) nebo vypočtenou clearance kreatininu vyšší než nebo rovnou 40 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce
7. Poskytněte písemný informovaný souhlas.
8. Jsou ochotni a schopni dodržovat všechny aspekty protokolu.
9. Přiměřená funkce kostní dřeně, o čemž svědčí absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1,5 x 109/l, hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl (5,5 mmol/l) a počet krevních destiček vyšší nebo rovný 100 x 109/L.
10. Samice nesmějí být při screeningu nebo výchozím stavu kojící nebo březí (jak je doloženo negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [beta-hCG] s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek beta-hCG). Pokud byl negativní screeningový těhotenský test získán více než 72 hodin před první dávkou studovaného léku, je vyžadováno samostatné základní hodnocení.
11. Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (amenorey po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině a bez jiné známé nebo předpokládané příčiny) nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky).
12. Ženy ve fertilním věku nesmějí mít nechráněný pohlavní styk během 30 dnů před vstupem do studia a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. úplná abstinence, nitroděložní tělísko, metoda s dvojitou bariérou [jako je kondom plus bránice se spermicidem], antikoncepční implantát, perorální antikoncepci nebo mít partnera po vasektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Pokud je v současné době abstinent, musí subjekt souhlasit s použitím metody dvojité bariéry, jak je popsáno výše, pokud se stane sexuálně aktivní během období studie nebo po dobu 30 dnů po vysazení studovaného léku. Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu alespoň 4 týdnů před podáním dávky a musí pokračovat v používání stejné antikoncepce během studie a 30 dnů po vysazení studovaného léku.
13. Muži musí mít úspěšnou vazektomii (potvrzená azoospermie) nebo oni a jejich partnerky musí splňovat výše uvedená kritéria (tj. nesmí otěhotnět nebo používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a 30 dní po vysazení studovaného léku). Během období studie a po dobu 30 dnů po ukončení studie není povoleno žádné darování spermií.

Kritéria vyloučení:

1. Leptomeningeální metastázy nebo metastázy v mozku (kromě kritérií pro zařazení č. 4).
2. Aktivní hemoptýza (alespoň 2,5 ml [0,5 čajové lžičky] jasně červené krve) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
3. Hypersenzitivita na sulfonamidové deriváty.
4. Subjekty, které měly ozáření větší nebo rovné 30 % jejich kostní dřeně.
5. Subjekty, které vyžadují terapeutickou antikoagulační terapii warfarinem nebo příbuznými antagonisty vitaminu K. Místo warfarinu mohou být použity profylaktické dávky heparinu nebo nízkomolekulární heparin nebo inhibitory trombinu.
6. Ejekční frakce levé komory menší než 50 % při echokardiografii nebo skenování MUGA.
7. Protinádorové terapie, které nebyly dokončeny alespoň 28 dní (42 dní v případě mitomycinu C nebo nitrosomočovin) před léčbou E7820 (jiná než operace nebo léčba inhibitorem proteinkinázy, která musí být dokončena nejméně jeden týden před k léčbě E7820).
8. Neúplné zotavení z předchozí radioterapie, chemoterapie nebo chirurgického zákroku jiné než reziduální kožní účinky nebo stabilní gastrointestinální toxicita nižší než 2. stupně.
9. Anamnéza ischemické srdeční příhody, infarktu myokardu nebo nestabilního srdečního onemocnění během 3 měsíců před vstupem do studie.
10. Klinicky významná abnormalita elektrokardiogramu (EKG), včetně výrazného prodloužení výchozího intervalu QTc o více než 480 ms.
11. Důkaz klinicky významného onemocnění (např. srdeční, respirační, gastrointestinální, ledvinové onemocnění), které by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) mohlo ovlivnit bezpečnost subjektu nebo provádění studie.
12. Současná léčba inhibitory CYP3A4, jako je verapamil, cyklosporin, chinidin, erythromycin, mibefradil, klarithramycin a azoly.
13. Současná léčba léky, o kterých je známo, že jsou extenzivně metabolizovány CYP2C9 a/nebo CYP2C19.
14. Chronická léčba známými induktory CYP3A4 během čtyř týdnů po léčbě E7820 jinými než kortikosteroidy (Příloha 6).
15. Subjekty, které mají pozitivní výsledek testu na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu A, hepatitidu B nebo hepatitidu C.
16. Psychotické poruchy nebo nestabilní rekurentní afektivní poruchy zjevné při užívání antipsychotik nebo předchozím pokusu o sebevraždu během přibližně posledních 2 let.
17. Anamnéza závislosti nebo zneužívání drog nebo alkoholu během přibližně posledních 2 let.
18. Přítomnost progresivního onemocnění centrálního nervového systému (CNS), včetně degenerativních onemocnění CNS a progresivních nádorů.
19. Plicní lymfangitické postižení, které má za následek plicní dysfunkci vyžadující aktivní léčbu, včetně použití kyslíku.
20. Užívání nelegálních rekreačních drog.
21. Jakýkoli zdravotní nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího bránil účasti subjektu ve studii.