Uno studio di fase 1 in aperto, aumento della dose, farmacodinamica, farmacocinetica ed effetto del cibo sull'E7820 per determinare la dose massima tollerata dopo somministrazione orale due volte al giorno in soggetti con tumori solidi non resecabili

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più.
2. Evidenza istologica o citologica di un tumore solido non resecabile o refrattario.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2
4. I soggetti con metastasi cerebrali note saranno idonei alle seguenti condizioni A. Sono stati sottoposti a escissione chirurgica completa e sono più di 1 mese dopo l'intervento chirurgico senza evidenza radiografica di recidiva della malattia cerebrale o B. Sono stati sottoposti a radiochirurgia stereotassica (procedura gamma knife) e sono più di 1 mese dopo la procedura e senza evidenza radiografica di progressione della malattia cerebrale e C. Sono asintomatici e D. Interruzione del trattamento con corticosteroidi almeno 30 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
5. Funzionalità epatica adeguata come evidenziato da bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN) e fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 x ULN (nel caso di metastasi epatiche inferiore o uguale a 5 x ULN) Nel caso in cui la fosfatasi alcalina sia superiore a 3 x ULN (in assenza di metastasi epatiche) o superiore a 5 x ULN (in presenza di metastasi epatiche) E il soggetto sia anche noto per avere ossa metastasi, la fosfatasi alcalina specifica del fegato deve essere separata dal totale e utilizzata per valutare la funzionalità epatica al posto della fosfatasi alcalina totale.
6. Funzionalità renale adeguata come evidenziato da creatinina sierica inferiore o uguale a 2,0 mg/dL (177 micromol/L) o clearance della creatinina calcolata superiore o uguale a 40 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault
7. Fornire il consenso informato scritto.
8. Sono disposti e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
9. Adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato da conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 109/L, emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL (5,5 mmol/L) e conta piastrinica maggiore o uguale a 100 x 109/l.
10. Le femmine non devono essere in allattamento o in gravidanza allo screening o al basale (come documentato da un test negativo della beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG] con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di beta-hCG). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
11. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa (amenorreica da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, totale isterectomia o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione).
12. Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, astinenza totale, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera [come preservativo più diaframma con spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se attualmente astinente, il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera come descritto sopra se diventa sessualmente attivo durante il periodo di studio o per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
13. I soggetti di sesso maschile devono aver subito con successo una vasectomia (azoospermia confermata) o loro e le loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (vale a dire, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio). Non è consentita alcuna donazione di sperma durante il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi leptomeningee o metastasi cerebrali (ad eccezione dei criteri di inclusione n. 4).
2. Emottisi attiva (almeno 2,5 ml [0,5 cucchiaini] di sangue rosso vivo) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
3. Ipersensibilità ai derivati ​​sulfamidici.
4. Soggetti che hanno ricevuto radiazioni superiori o uguali al 30% del loro midollo osseo.
5. Soggetti che richiedono terapia anticoagulante terapeutica con warfarin o antagonisti della vitamina K correlati. Al posto del warfarin possono essere utilizzate dosi profilattiche di eparina o di eparina a basso peso molecolare o di inibitori della trombina.
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50% all'ecocardiografia o alla scansione MUGA.
7. Terapie antitumorali che non sono state completate almeno 28 giorni (42 giorni nel caso di mitomicina C o nitrosouree) prima del trattamento con E7820 (diverse dalla chirurgia o dal trattamento con un inibitore della protein chinasi che devono essere state completate non meno di una settimana prima al trattamento con E7820).
8. Recupero incompleto da precedente radioterapia, chemioterapia o intervento chirurgico diverso da effetti cutanei residui o stabile meno di tossicità gastrointestinale di grado 2.
9. Storia di un evento cardiaco ischemico, infarto del miocardio o malattia cardiaca instabile entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.
10. Un'anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativa, incluso un marcato prolungamento basale dell'intervallo QTc superiore a 480 msec.
11. - Evidenza di malattia clinicamente significativa (ad es. Malattia cardiaca, respiratoria, gastrointestinale, renale) che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe influire sulla sicurezza del soggetto o sulla condotta dello studio.
12. Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 come verapamil, ciclosporina, chinidina, eritromicina, mibefradil, claritramicina e azoli.
13. Trattamento concomitante con farmaci noti per essere ampiamente metabolizzati dal CYP2C9 e/o dal CYP2C19.
14. Trattamento cronico con noti induttori del CYP3A4 entro quattro settimane dal trattamento con E7820 diverso dai corticosteroidi (Appendice 6).
15. Soggetti che hanno un risultato positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite A, l'epatite B o l'epatite C.
16. Disturbo(i) psicotico(i) o disturbo(i) affettivo(i) ricorrente(i) instabile(i) evidente dall'uso di antipsicotici o precedente(i) tentativo(i) di suicidio negli ultimi 2 anni circa.
17. Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol negli ultimi 2 anni circa.
18. Presenza di una malattia progressiva del sistema nervoso centrale (SNC), comprese malattie degenerative del SNC e tumori progressivi.
19. Coinvolgimento linfangitico polmonare che si traduce in disfunzione polmonare che richiede un trattamento attivo, compreso l'uso di ossigeno.
20. Uso di droghe ricreative illegali.
21. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del soggetto a uno studio.