Zkoumat bezpečnost, farmakodynamiku a účinek na alergickou reaktivitu agonisty Toll-like receptoru 7 (TLR7) GSK2245035 u subjektů s respiračními alergiemi

Kritéria pro zařazení:

• Dobrý celkový zdravotní stav, jak je stanoveno odpovědným a zkušeným lékařem na základě lékařského posouzení, včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že zkoušející souhlasí s tím, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude interferovat s postupy studie.
• Tělesná hmotnost >=45 kilogramů (kg)
• Anamnéza symptomatické pylové nebo celoroční alergické rýmy vyvolané alergenem s mírným astmatem nebo bez něj (s jasnou souvislostí mezi expozicí alergenu a rozvojem symptomů) po dobu delší než 2 roky
• Pozitivní test na kožní alergii (šrám >=3 mm[milimetry]) nebo sérový alergen-specifický imunoglobulin E (IgE) (>=třída 2) na celoroční alergeny a/nebo pylové alergeny, relevantní pro oblast výzkumné jednotky, v rámci rok od zahájení studia
• Pozitivní screeningová výzva nazálním alergenem, definovaná reakcí celkového skóre nosních symptomů (TNSS) >=5 (na 12bodové škále) a snížením maximálního nasálního inspiračního průtoku (PNIF) >30 %
• Muži a netěhotné nebo nekojící ženy ve věku od 18 do 65 let včetně v době podpisu formuláře souhlasu
• Žena je způsobilá k účasti, pokud je neplodná, definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií, nebo postmenopauzální, definovaná jako 12měsíční spontánní amenorea (ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikulem stimulující hormon (FSH) >40 milionů mezinárodních jednotek (MIU)/ml a estradiol <40 pikogramů (pg)/ml (<147 pikomolů (pmol)/litr (L) je potvrzující). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce s mírou selhání < 1 %, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT by mezi ukončením léčby a odběrem krve měly uplynout alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody
• Žena se může zúčastnit, pokud je ve fertilním věku a má negativní časný těhotenský test při screeningu, potvrzenou menstruaci a/nebo negativní časný těhotenský test do 10 dnů před první návštěvou pro dávkování, negativní časný těhotenský test před každou dávkou a souhlasí: používat jednu z požadovaných metod antikoncepce s mírou selhání <1 % počínaje nejméně 2 týdny před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Subjekt musí souhlasit s užíváním antikoncepce do čtyř dnů po poslední dávce; nebo má pouze partnery stejného pohlaví, pokud je to její preferovaný a obvyklý životní styl
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce: Kondom plus partnerské použití požadované vysoce účinné antikoncepce (s mírou selhání <1 %); nebo Abstinence, definovaná jako sexuální nečinnost v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Toto kritérium musí být dodrženo od doby první dávky studovaného léku do čtyř dnů po poslední dávce

Kritéria vyloučení:

• KRITÉRIA ZALOŽENÁ NA LÉKAŘSKÉ HISTORII
• Historie imunologických poruch nebo jiných onemocnění (včetně, ale bez omezení na malignitu, kardiovaskulární, gastrointestinální, jaterní, ledvinové, hematologické, neurologické, endokrinní nebo plicní onemocnění), které podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru GlaxoSmithKline (GSK) může představovat další rizikové faktory
• Nosní stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit výsledek studie, tj. perforace nosní přepážky, nosní polypy, jiné nosní malformace nebo časté krvácení z nosu v anamnéze
• Infekce dýchacích cest během 4 týdnů před první dávkou
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako: průměrný týdenní příjem > 21 nápojů u mužů nebo > 12 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 gramům (g) alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin
• Anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékaře GSK kontraindikuje účast v této studii
• Závažná exacerbace astmatu vyžadující návštěvu nemocnice a/nebo léčbu perorálními steroidy nebo vysokými dávkami inhalačních steroidů během 6 týdnů před screeningem
• Jedinci s anamnézou léčby alergen-specifickou imunoterapií během posledních 5 let jsou vyloučeni. (Subjekti, kteří podstoupili neúplnou léčbu alergen-specifickou imunoterapií před více než 5 lety, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího a GSK Medical Monitor)
• Užívání léků na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů před prvním podáním a během léčby a následného období, pokud to není podle názoru zkoušejícího a/nebo GSK medical monitorovat medikaci nebude interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu. Acetaminofen je výjimkou a bude povolen v denních dávkách až 2 g od screeningu po sledování. Výjimkou jsou také schválené antikoncepce a předem schválené léky uvedené v protokolu
• Subjekty užívající steroidní léčbu alergické rýmy a/nebo astmatu se mohou zúčastnit studie, pokud mohou zůstat bez léků po celou dobu léčby a následného období počínaje následujícími časovými obdobími před screeningem: nosní steroidy - 4 týdny, perorální steroidy -12 týdnů, Inhalační steroidy-4 týdny
• Subjekty užívající jiné léky na alergickou rýmu a/nebo astma podle potřeby se mohou studie zúčastnit, pokud se mohou zdržet: xantinů (včetně teofylinu, ale nezahrnuje kofein), anticholinergik, kromoglykátů, antagonistů leukotrienů, inhibitorů 5-lipoxygenázy a dlouhodobě působící inhalační beta-agonisté od 1 týdne před screeningem a během léčby a následného období; Nosní antihistaminika - 48 hodin před každou návštěvou; Perorální antihistaminika - 76 hodin před každou návštěvou; nosní dekongestanty - 24 hodin před každou návštěvou; Perorální dekongestanty – 24 hodin před každou návštěvou; Krátkodobě působící inhalační beta-agonisté - 48 hodin před každou návštěvou
• KRITÉRIA ZALOŽENÁ NA DIAGNOSTICKÉM POSOUZENÍ
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pozitivní screening nebo screening před podáním léku/alkoholu s následujícími výjimkami: (a) Subjekty s pozitivními výsledky při úvodním screeningu na drogy jsou vyloučeny, pokud dříve neprozradili použití léku na předpis, který by mohl způsobit pozitivní screening na léky, který podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude pro subjekt představovat žádná bezpečnostní rizika a neohrozí studii (b) Subjekty s pozitivním screeningem na marihuanu (THC) mohou být zařazeny do studie podle uvážení zkoušejícího, ale všechny screeningy před podáním drogy musí být negativní (c) Subjektům s pozitivním screeningem na alkohol lze tento test opakovat při následné screeningové návštěvě, ale všechny screeningy na alkohol před podáním dávky musí být negativní.
• FEV1 před bronchodilatací <=70 % předpokládané při screeningu
• DALŠÍ KRITÉRIA
• Účast na klinickém hodnocení s obdržením hodnoceného přípravku do 3 měsíců před prvním dnem dávkování. Subjekty se mohou této studie zúčastnit pouze jednou, i když studie probíhá ve dvou samostatných sezónách alergie
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 3 měsíců před prvním dnem dávkování
• Darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu