Fáze I studie eskalace dávky VS-5584 u pacientů s pokročilými nehematologickými malignitami nebo lymfomy

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Subjekty musí mít histopatologicky potvrzenou diagnózu pokročilé nehematologické malignity nebo lymfomu nebo indolentní NHL/CLL.
4. Subjekty nesmí mít žádnou alternativní terapii s prokázaným přínosem nebo odmítly standardní terapii.
5. Všechny klinicky významné toxicity z předchozí chemoterapie musí být ≤ 1. stupně.
6. Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1, měřeno při screeningu a bezprostředně před zahájením léčby.
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
8. Hladina glukózy v krvi nalačno ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
9. Přiměřená funkce ledvin [kreatinin ≤ 1,5x ULN (horní hranice normy)] nebo GFR ≥ 60 ml/min.
10. Přiměřená funkce jater (celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN pro instituci; AST [aspartáttransamináza] a ALT [alanintransamináza] ≤ 3x ULN).
11. Přiměřená funkce kostní dřeně (hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; krevní destičky ≥ 75 x 10^9 buněk/l; absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10^9 buněk/l).
12. Korigovaný interval QT (QTc) < 470 ms (podle výpočtu podle Fridericia korekčního vzorce).
13. Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku.
14. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po celou dobu své účasti ve studii a po dobu 60 dnů po poslední léčbě ve studii.
15. Ochota a schopnost zúčastnit se zkoušky a splnit všechny zkušební požadavky.
16. Subjekty musí mít k dispozici archivní nádorovou tkáň pro mutační analýzu. Pokud není k dispozici archivní tkáň, lze provést biopsii specifickou pro studii.
17. Stabilní mozkové metastázy buď léčené nebo léčené stabilní dávkou steroidů/antikonvulziv, bez změny dávky během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva, budou povoleny.

Kritéria vyloučení:

1. Gastrointestinální (GI) stav, který by mohl interferovat s polykáním nebo vstřebáváním studovaného léku.
2. Nekontrolovaný nebo závažný souběžný zdravotní stav včetně kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA), závažné arytmie vyžadující léčbu, klinicky významné perikardiální onemocnění, srdeční amyloidóza, přechodná ischemie záchvaty, CVA, koronární arterie nebo jiné cévní stenty).
3. Minulá anamnéza nebo současná nekontrolovaná hypertenze. Krevní tlak musí být před podáním VS-5584 adekvátně kontrolován.
4. Hypertenzní reakce na inhibitor kinázy v anamnéze
5. Krvácení do horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace nebo perforace v anamnéze během 12 měsíců před první dávkou studovaného léku.
6. Subjekty se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromem získaného selhání imunity (AIDS) (testování není vyžadováno).
7. Subjekty se známou aktivní hepatitidou A, B nebo C (testování není vyžadováno).
8. Subjekty aktivně léčené na sekundární malignitu.
9. Léčba zaměřená na rakovinu (chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie s výjimkou agonistů LHRH pro karcinom prostaty, biologická nebo imunoterapie atd.) do 21 dnů od první dávky studovaného léku nebo do 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Paliativní radioterapie je povolena před zahájením léčby, pokud související toxicita vymizela na ≤ 1. stupeň.
10. Subjekty, které v současné době užívají léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4.
11. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
12. Subjekty s akutní nebo chronickou pankreatitidou.
13. Jedinci s diabetes mellitus vyžadující léčbu inzulínem nebo jedinci s HbA1C > 7.
14. Použití hodnoceného léčiva během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léčiva. Mezi ukončením zkoušeného léku a podáním studijní léčby je vyžadováno minimálně 14 dní. Kromě toho by se jakákoli toxicita související s lékem kromě alopecie měla vrátit na stupeň 1 nebo nižší.
15. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
16. Jakékoli známky závažných aktivních infekcí.
17. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující jakýkoli jiný orgánový systém nebo sociální situaci, která by podle názoru zkoušejícího vystavila subjekt nepřijatelnému riziku, omezila compliance nebo zmátla interpretaci bezpečnosti nebo jiných výsledků.