Phase-I-Dosiseskalationsstudie von VS-5584 bei Patienten mit fortgeschrittenen nicht-hämatologischen Malignomen oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. Kann vor Beginn eines Studienverfahrens eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung vorlegen.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Bei den Probanden muss eine histopathologisch bestätigte Diagnose einer fortgeschrittenen nicht-hämatologischen Malignität oder eines Lymphoms oder eines indolenten NHL/CLL vorliegen.
4. Die Probanden dürfen keine alternative Therapie mit nachgewiesenem Nutzen erhalten oder eine Standardtherapie abgelehnt haben.
5. Alle klinisch signifikanten Toxizitäten einer vorherigen Chemotherapie müssen ≤ Grad 1 sein.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1, gemessen beim Screening und unmittelbar vor Beginn der Behandlung.
7. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
8. Nüchternblutzucker von ≤ 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
9. Ausreichende Nierenfunktion [Kreatinin ≤ 1,5x ULN (Obergrenze des Normalwerts)] oder GFR von ≥ 60 ml/min.
10. Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ULN für die Einrichtung; AST [Aspartattransaminase] und ALT [Alanintransaminase] ≤ 3x ULN).
11. Ausreichende Knochenmarksfunktion (Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; Blutplättchen ≥ 75 x 10^9 Zellen/l; absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9 Zellen/l).
12. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 470 ms (berechnet nach der Fridericia-Korrekturformel).
13. Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.
14. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während ihrer gesamten Teilnahme an der Studie und für 60 Tage nach der letzten Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
15. Bereit und in der Lage, an der Studie teilzunehmen und alle Anforderungen der Studie zu erfüllen.
16. Den Probanden muss archiviertes Tumorgewebe für die Mutationsanalyse zur Verfügung stehen. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, kann eine studienspezifische Biopsie durchgeführt werden.
17. Stabile Hirnmetastasen, die entweder mit einer stabilen Dosis Steroide/Antikonvulsiva behandelt werden oder behandelt werden, ohne Dosisänderung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, sind zulässig.

Ausschlusskriterien:

1. Magen-Darm-Erkrankung (GI), die das Schlucken oder die Aufnahme von Studienmedikamenten beeinträchtigen könnte.
2. Unkontrollierter oder schwerwiegender gleichzeitiger medizinischer Zustand, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA), schwerwiegende Arrhythmien, die Medikamente zur Behandlung erfordern, klinisch signifikante Perikarderkrankung, kardiale Amyloidose, vorübergehende ischämische Erkrankung Anfälle, CVA, Koronararterien- oder andere Gefäßstents).
3. Eine Vorgeschichte oder eine aktuelle unkontrollierte Hypertonie. Vor der Gabe von VS-5584 muss der Blutdruck ausreichend kontrolliert werden.
4. Vorgeschichte einer hypertensiven Reaktion auf einen Kinasehemmer
5. Vorgeschichte von Blutungen, Geschwüren oder Perforationen im oberen Gastrointestinaltrakt innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Personen mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) (Tests nicht erforderlich).
7. Personen mit bekanntermaßen aktiver Hepatitis A, B oder C (Tests nicht erforderlich).
8. Probanden, die aktiv wegen eines sekundären Malignoms behandelt werden.
9. Krebsgerichtete Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie mit Ausnahme von LHRH-Agonisten bei Prostatakrebs, Biologika oder Immuntherapie usw.) innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Eine palliative Strahlentherapie ist vor Beginn der Behandlung zulässig, wenn die damit verbundene Toxizität auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist.
10. Personen, die derzeit Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A4-Inhibitoren sind.
11. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis.
13. Personen mit Diabetes mellitus, die eine Insulinbehandlung benötigen, oder Personen mit einem HbA1C > 7.
14. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Zwischen dem Absetzen des Prüfpräparats und der Verabreichung des Studienmedikaments müssen mindestens 14 Tage vergehen. Darüber hinaus sollte sich jede arzneimittelbedingte Toxizität mit Ausnahme der Alopezie auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
15. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
16. Irgendwelche Hinweise auf schwerwiegende aktive Infektionen.
17. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, an der ein anderes Organsystem oder eine soziale Situation beteiligt ist, die nach Ansicht des Untersuchers das Subjekt einem inakzeptablen Risiko aussetzen, die Compliance einschränken oder die Interpretation der Sicherheit oder anderer Ergebnisse verfälschen würde.