Orální trijodtyronin pro kojence mladší než 5 měsíců a podvyživené děti podstupující kardiopulmonální bypass v Indonésii (I-TRICC)

Metody

Přehled a cíle studie Provedeme randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii u indonéských dětí mladších 3 let, které podstupují kardiopulmonální bypass za účelem korekce nebo zmírnění vrozené srdeční choroby. Studie je schválena Etickou komisí pro lékařský výzkum Národního kardiovaskulárního centra Harapan Kita (NCCHK). Jako hranice byl zvolen věk 3 roky, protože populace < 3 roky má nejvyšší úmrtnost v Indonésii. Toto omezení také snižuje heterogenitu populace založenou na věku, což by mohlo zmást analýzy. Budeme studovat dvě nezávislé zranitelné kohorty v této populaci, jak bylo uvedeno dříve.

1. Věk < 5 měsíců
2. Věk > 5 měsíců a < 3 roky se středně těžkou až těžkou podvýživou

Středně těžká až těžká podvýživa je definována jako hmotnost více než 15 % pod předpokládanou hodnotou výšky. Předpokládaná hodnota bude stanovena pomocí grafů klinického růstu WHO na základě pohlaví pacienta a výchozích měření délky a hmotnosti. Ve studovaných kohortách nedochází k překrývání (pacienti ve věku ≤ 5 měsíců a pacienti ve věku > 5 měsíců se středně těžkou až těžkou malnutricí tvoří vzájemně se vylučující skupiny). Na tuto studii lze tedy pohlížet jako na dvě samostatné, nezávislé studie, z nichž každá má celkovou chybovost typu I 0,05 (2stranná). Primárním koncovým bodem v každé kohortě studie je srovnání doby do prvního úmrtí, 7 dnů nebo extubace na základě statistiky log-rank ze samostatných Coxových modelů proporcionálních rizik. Tyto modely budou zahrnovat Aristotelovo skóre a další základní kovariáty nevyvážené napříč léčebnými skupinami. Pacienti budou sledováni až do prvního úmrtí, odvolání souhlasu nebo propuštění z nemocnice.

Bezpečnostní koncové body

Mezi bezpečnostní koncové body pro tuto studii patří:

1. Smrt z jakékoli příčiny před propuštěním z nemocnice
2. Smrt nebo použití mechanické podpory oběhového života
3. Výskyt závažných nežádoucích příhod
4. Výskyt neočekávaných nežádoucích událostí
5. Výskyt jakékoli arytmie a specifických arytmií

Cíl 1 Pro stanovení účinnosti Tetronine®, Dalim Biotech Korea (orální T3) při zlepšování klinických výsledků u indonéských dětí ve věku 0 až 5 měsíců po operaci vrozené srdeční choroby spojené s kardiopulmonálním bypassem. Způsobilá populace: Věková distribuce dětí podstupujících srdeční operaci v Indonésii je podstatně odlišná než v USA. Velmi málo pacientů v NCCHK mladších než 6 týdnů podstoupilo kardiopulmonální bypass (7/400 následných pacientů 2011-12). Vzhledem k tomu, že studie Triiodothyronine during Cardiopulmonary bypass in Infants and Children (TRICC) ukázala přínos pro suplementaci T3 u dětí ve věku do 5 měsíců v USA, budeme tuto věkovou skupinu studovat v rámci specifického cíle 1 pomocí Tetroninu. Půjde o studii jednoho centra prováděnou v Indonésii na NCCHK. Historické záznamy ukazují, že přibližně 170 pacientů s NCCHK bude způsobilých pro část studie specifického cíle 1 během 3 let od zařazení.

Cíl 2. Pacienti starší než 5 měsíců budou zařazeni, pokud při screeningu bude jejich hmotnost rovna nebo nižší než -2 Z Skóre pro výšku v tabulce WHO DATA pro hmotnost kojenců pro délkové tabulky podle pohlaví. Historické záznamy v NCCHK ukazují, že 160 pacientů bude způsobilých pro specifický cíl 2 po dobu 3 let.

Studie potřebné k dosažení těchto cílů budou probíhat souběžně. Analýza síly: Stanovili jsme požadavek 120 pacientů pro cíl 1 a 100 pacientů pro specifický cíl 2 k dosažení přiměřeného výkonu.

Hlášení bezpečnostních nežádoucích příhod (AE) I když tato studie bude provedena v Indonésii a nepodléhá regulaci Úřadu pro potraviny a léčiva USA, budeme k hlášení nežádoucích příhod používat standardy FDA. Hlášení nežádoucích účinků v kardiochirurgických studiích u kojenců je komplikované, protože neexistují žádné regulační pokyny specifické pro provádění klinického výzkumu u kriticky nemocných dětí. Použijeme metodu hlášenou sítí The Pediatric Heart Network s předdefinovanými „sentinelovými příhodami“ namísto závažných nežádoucích příhod (SAE).

Analýza dat

Budou uvažovány dvě populace.

Populace ITT Populace s primární analýzou účinnosti bude založena na principu Intention-to-Treat (ITT) a bude zahrnovat všechny randomizované pacienty, kteří dostávají jakoukoli dvojitě zaslepenou studijní medikaci. Pacienti budou rozděleni do skupin podle randomizace.

Populace v aktuálním stavu Populace v aktuálním stavu se použije pouze v případě, že existují pacienti, kteří omylem dostanou špatnou léčbu nebo mají jiné problémy s dávkováním. V analýzách s léčbou budou pacienti seskupeni podle skutečně přijaté léčby. Všechny bezpečnostní analýzy budou brát v úvahu pouze populaci léčenou přípravkem As-Leted.

Analýza primárního výsledku účinnosti Primární analýza bude provedena pomocí Coxových proporcionálních rizik, včetně termínů pro stratifikační faktory (věk, Aristotelovo skóre a stav výživy). Pacienti budou zahrnuti do analýz, pokud byli randomizováni a dostali alespoň jednu dávku studovaného léku podle principu Intention-to-Treat (ITT). Občas jsou pacienti randomizováni a poté je operace zrušena nebo přeplánována kvůli konfliktům v plánování, nikoli kvůli problémům souvisejícím s pacientem. To může zřídka vést k tomu, že pacient vynechá studijní medikaci, když je operace na poslední chvíli přeplánována. Protože je však tato studie dvojitě zaslepená, princip ITT je zachován, protože přiřazení léčby je zaslepené a osoby odpovědné za tato rozhodnutí tak neznámé.

Nakládání s chybějícími hodnotami/ cenzura/ přerušení V případě, že rodiče pacienta odvolají souhlas před extubací, bude pacient v době přerušení cenzurován. Pacienti, kteří zemřou před extubací, budou v době smrti cenzurováni. Pro primární analýzu účinnosti budou pacienti, kteří zůstanou intubováni 7 dní po odstranění zkřížené svorky (168 hodin), po 7 dnech cenzurováni. Je bezpodmínečně nutné, aby bylo přesně zaznamenáno datum a čas extubace. Pokud z nějakého důvodu není datum a čas extubace zaznamenán, pacienti budou považováni za intubované po dobu 7 dnů a po 7 dnech budou cenzurováni.

Analýzy citlivosti Dvě plánované analýzy citlivosti budou používat identický model jako primární analýza, ale doba do extubace se může u některých pacientů lišit (pokud k extubaci dojde po 7 dnech a před 30 dny, pro první analýzu citlivosti nebo v případě úspěšné extubace se nekryje s klinickou připraveností k extubaci pro druhou analýzu citlivosti).

Analýzy podskupin Pro každou proměnnou podskupiny bude do modelu primární analýzy přidán termín léčba po podskupině, aby se otestovala heterogenita účinku léčby napříč podskupinami. Primární analytický model se bude opakovat v rámci každé podskupiny (odstranění pojmů pro stratifikační faktory, které souvisejí se zájmovou podskupinou pro jednotlivé modely).

Mezi plánované podskupiny pro analýzu patří:

1. Nutriční stav (normální, mírná, střední a těžká podvýživa podle procenta očekávané hmotnosti na délku)
2. Věk < 6 týdnů oproti ≥ 6 týdnů
3. Věk < 24 měsíců versus ≥ 24 měsíců
4. Kategorie Aristotelova skóre (6,0-7,9, 8,0-9,9, 10,0-15,0 4)
5. Vysoké riziko versus nižší riziko Aristotelovo skóre (< 10 versus ≥ 10)

Analýza sekundárních cílů účinnosti Doba působení inotropních činidel bude analyzována na základě procenta času během prvních 48 hodin, kdy byla inotropní činidla použita. Pacienti, kteří nepotřebují inotropní látky, budou zahrnuti do analýzy s 0 % z prvních 48 hodin používání. Rozdělení procenta 48 hodin na inotropních látkách bude zkosené doprava, takže k posouzení rozdílů v léčbě bude použit Wilcoxonův Rank-Sum Test. K zohlednění stratifikačních faktorů lze také použít neparametrickou regresi. Inotropní skóre bude pravděpodobně také zkoseno doprava, takže budou použity podobné techniky analýzy.

Průměrná srdeční frekvence a průměrný systémový průměrný krevní tlak na začátku, 1, 6, 12 a 24 hodin po odstranění zkřížené svorky, budou hodnoceny pomocí ANCOVA s kontrolou stratifikačních faktorů.

Úrovně celkového a volného T3 na začátku, 1, 12, 24 a 48 hodin po odstranění křížové svorky budou zkoseny doprava. Hladiny laktátu budou také v těchto časových bodech zakresleny jako indikátor metabolického stavu a často používány jako klinický indikátor na pediatrických jednotkách intenzivní péče o srdce. Rozdíly mezi léčebnými skupinami budou hodnoceny pomocí Wilcoxon Rank-Sum testu, který bude použit k posouzení rozdílů v léčbě. K zohlednění stratifikačních faktorů lze také použít neparametrickou regresi. Lze také provádět podélné analýzy.

Pooperační délka pobytu na JIP a v nemocnici bude zkreslena doprava. Rozdíly mezi léčebnými skupinami budou hodnoceny pomocí Wilcoxon Rank-Sum testu, který bude použit k posouzení rozdílů v léčbě. K zohlednění stratifikačních faktorů lze také použít neparametrickou regresi.

Analýza koncových bodů bezpečnosti

Bezpečnostní koncové body budou hlášeny jednotlivě jako míry výskytu podle léčby. K posouzení rozdílů v léčbě se použije Fisherův exaktní test nebo Chí-kvadrát test. Mohou být také vytvořeny poměry šancí upravené pro stratifikační faktory.