Triiodotironina orale per neonati di età inferiore a 5 mesi e bambini malnutriti sottoposti a bypass cardiopolmonare in Indonesia (I-TRICC)

Metodi

Panoramica e obiettivi dello studio Eseguiremo uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo su bambini indonesiani di età inferiore a 3 anni, sottoposti a procedure di bypass cardiopolmonare per la correzione o la palliazione della cardiopatia congenita. Lo studio è stato approvato dal Comitato etico per la ricerca medica Centro cardiovascolare nazionale Harapan Kita (NCCHK). L'età di 3 anni è stata scelta come limite, poiché la popolazione < 3 anni ha il più alto tasso di mortalità in Indonesia. Inoltre, questo limite riduce l'eterogeneità della popolazione basata sull'età, che potrebbe confondere le analisi. Studieremo due coorti vulnerabili indipendenti all'interno di questa popolazione come notato in precedenza.

1. Età < 5 mesi
2. Età > 5 mesi e < 3 anni con malnutrizione da moderata a grave

La malnutrizione da moderata a grave è definita come un peso superiore al 15% al ​​di sotto del valore previsto per l'altezza. Il valore previsto sarà determinato utilizzando i grafici di crescita clinica dell'OMS in base al sesso del paziente e alle misurazioni della lunghezza e del peso al basale. Non vi è alcuna sovrapposizione nelle coorti dello studio (pazienti ≤ 5 mesi di età e pazienti > 5 mesi di età con malnutrizione da moderata a grave formano gruppi che si escludono a vicenda). Pertanto, questo studio può essere visto come due studi separati e indipendenti, ciascuno con un tasso di errore complessivo di tipo I di 0,05 (a due code). L'endpoint primario all'interno di ciascuna coorte di studio è un confronto del tempo al primo decesso, 7 giorni o estubazione basato sulla statistica log-rank di Cox Proportional Hazard Models separati. Questi modelli includeranno il punteggio di Aristotele e altre covariate di base sbilanciate tra i gruppi di trattamento. I pazienti saranno monitorati fino al primo decesso, revoca del consenso o dimissione dall'ospedale.

Endpoint di sicurezza

Gli endpoint di sicurezza per questo studio includono:

1. Morte per qualsiasi causa prima della dimissione dall'ospedale
2. Morte o uso di supporto vitale circolatorio meccanico
3. Incidenza di eventi avversi gravi
4. Incidenza di eventi avversi inattesi
5. Incidenza di eventuali aritmie e aritmie specifiche

Obiettivo 1. Per stabilire l'efficacia di Tetronine®, Dalim Biotech Korea (T3 orale) nel migliorare l'esito clinico per i bambini indonesiani di età compresa tra 0 e 5 mesi dopo un intervento chirurgico per cardiopatie congenite associato a bypass cardiopolmonare. Popolazione ammissibile: la distribuzione per età dei bambini sottoposti a cardiochirurgia in Indonesia è sostanzialmente diversa rispetto agli Stati Uniti. Pochissimi pazienti con NCCHK di età inferiore a 6 settimane vengono sottoposti a procedure di bypass cardiopolmonare (7/400 pazienti sequenziali 2011-12). Poiché lo studio The Triiodothyronine during Cardiopulmonary bypass in Infants and Children (TRICC) ha indicato un beneficio per l'integrazione di T3 nei bambini statunitensi di età inferiore ai 5 mesi, studieremo questa fascia di età nell'ambito dell'obiettivo specifico 1 utilizzando la tetronina. Questo sarà uno studio a centro singolo eseguito in Indonesia presso NCCHK. I documenti storici mostrano che circa 170 pazienti NCCHK saranno idonei per la porzione dell'obiettivo specifico 1 dello studio entro i 3 anni dall'arruolamento.

Obiettivo 2. Saranno arruolati pazienti di età superiore a 5 mesi se allo screening il loro peso è uguale o inferiore a -2 Z Score per l'altezza su WHO DATA Table of Infant Weight for Length Charts per sesso. I documenti storici dell'NCCHK mostrano che 160 pazienti saranno idonei per l'obiettivo specifico 2 per un periodo di 3 anni.

Gli studi necessari per raggiungere questi obiettivi saranno condotti parallelamente. Analisi della potenza: abbiamo determinato un requisito di 120 pazienti per l'obiettivo 1 e 100 pazienti per l'obiettivo specifico 2 per raggiungere una potenza ragionevole.

Segnalazione di eventi avversi sulla sicurezza (AE) Sebbene questo studio sarà condotto in Indonesia e non rientri nella regolamentazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti, utilizzeremo gli standard della FDA per segnalare gli eventi avversi. La segnalazione di eventi avversi negli studi di cardiochirurgia nei neonati è complicata in quanto non esiste una guida normativa specifica per condurre la ricerca clinica nei bambini in condizioni critiche. Utilizzeremo il metodo riportato da The Pediatric Heart Network con "eventi sentinella" predefiniti al posto degli eventi avversi gravi (SAE).

Analisi dei dati

Saranno considerate due popolazioni.

Popolazione ITT La popolazione dell'analisi di efficacia primaria si baserà sul principio dell'Intention-to-Treat (ITT) e includerà tutti i pazienti randomizzati che ricevono qualsiasi farmaco in studio in doppio cieco. I pazienti saranno raggruppati in base all'assegnazione della randomizzazione.

Popolazione As-Treated La popolazione As-Treated verrà utilizzata solo se ci sono pazienti che ricevono erroneamente il trattamento sbagliato o hanno altri problemi con il dosaggio. Nelle analisi As-Treated, i pazienti saranno raggruppati in base al trattamento effettivamente ricevuto. Tutte le analisi di sicurezza prenderanno in considerazione solo la popolazione As-Treated.

Analisi dell'esito primario di efficacia L'analisi primaria verrà eseguita utilizzando i rischi proporzionali di Cox, compresi i termini per i fattori di stratificazione (età, punteggio di Aristotele e stato nutrizionale). I pazienti saranno inclusi nelle analisi se sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio secondo il principio dell'Intention-to-Treat (ITT). Occasionalmente i pazienti vengono randomizzati e quindi l'intervento chirurgico viene annullato o riprogrammato a causa di conflitti di programmazione e non a causa di problemi relativi al paziente. Ciò può raramente comportare che il paziente perda il farmaco in studio quando l'operazione viene riprogrammata all'ultimo minuto. Tuttavia, poiché questo studio è in doppio cieco, il principale ITT viene preservato perché l'assegnazione del trattamento è in cieco e quindi sconosciuta alle persone responsabili di queste decisioni.

Gestione dei valori mancanti/censure/interruzioni Nel caso in cui i genitori di un paziente ritirino il consenso prima dell'estubazione, il paziente verrà censurato al momento dell'interruzione. I pazienti che muoiono prima dell'estubazione saranno censurati al momento della morte. Per l'analisi di efficacia primaria, i pazienti che rimangono intubati 7 giorni dopo la rimozione del cross-clamp (168 ore) saranno censurati a 7 giorni. È imperativo che la data e l'ora dell'estubazione siano registrate accuratamente. Se per qualche motivo la data e l'ora dell'estubazione non vengono registrate, i pazienti saranno considerati intubati per 7 giorni e censurati a 7 giorni.

Analisi di sensibilità Le due analisi di sensibilità pianificate utilizzeranno un modello identico all'analisi primaria, ma il tempo per l'estubazione può essere diverso per alcuni pazienti (se l'estubazione avviene dopo 7 giorni e prima di 30 giorni, per la prima analisi di sensibilità, o se l'estubazione ha successo non coincide con la disponibilità clinica all'estubazione per la seconda analisi di sensibilità).

Analisi dei sottogruppi Per ogni variabile di sottogruppo, verrà aggiunto un termine trattamento per sottogruppo al modello di analisi primaria per testare l'eterogeneità dell'effetto del trattamento tra i sottogruppi. Il modello di analisi primaria verrà ripetuto all'interno di ciascun sottogruppo (rimuovendo i termini per i fattori di stratificazione che sono correlati al sottogruppo di interesse per i singoli modelli).

I sottogruppi pianificati per l'analisi includono:

1. Stato nutrizionale (malnutrizione normale, lieve, moderata e grave determinata dalla percentuale del peso previsto per la lunghezza)
2. Età < 6 settimane rispetto a ≥ 6 settimane
3. Età < 24 mesi rispetto a ≥ 24 mesi
4. Categoria del punteggio di Aristotele (6.0-7.9, 8.0-9.9, 10.0-15.0 4)
5. Punteggio di Aristotele ad alto rischio rispetto a rischio inferiore (< 10 rispetto a ≥ 10)

Analisi degli obiettivi secondari di efficacia Il tempo sugli agenti inotropi sarà analizzato in base alla percentuale di tempo nelle prime 48 ore in cui sono stati utilizzati gli agenti inotropi. I pazienti che non richiedono agenti inotropi saranno inclusi nell'analisi con lo 0% delle prime 48 ore di utilizzo. La distribuzione della percentuale di 48 ore sugli agenti inotropi sarà distorta a destra, quindi verrà utilizzato il Wilcoxon Rank-Sum Test per valutare le differenze di trattamento. La regressione non parametrica può anche essere utilizzata per tenere conto dei fattori di stratificazione. È probabile che anche il punteggio inotropo sia distorto a destra, quindi verranno utilizzate tecniche di analisi simili.

La frequenza cardiaca media e la pressione arteriosa media sistemica media al basale, 1, 6, 12 e 24 ore dopo la rimozione del cross-clamp saranno valutate utilizzando ANCOVA, controllando i fattori di stratificazione.

I livelli di T3 totale e libero al basale, 1, 12, 24 e 48 ore dopo la rimozione del morsetto incrociato saranno distorti a destra. I livelli di lattato saranno anche tracciati in questi momenti come indicatore dello stato metabolico e spesso utilizzati come indicatore clinico nelle unità di terapia intensiva cardiaca pediatrica. Le differenze tra i gruppi di trattamento saranno valutate utilizzando il Wilcoxon Rank-Sum Test per valutare le differenze di trattamento. La regressione non parametrica può anche essere utilizzata per tenere conto dei fattori di stratificazione. Possono essere eseguite anche analisi longitudinali.

Le durate della degenza in terapia intensiva e ospedaliera postoperatoria saranno distorte a destra. Le differenze tra i gruppi di trattamento saranno valutate utilizzando il Wilcoxon Rank-Sum Test per valutare le differenze di trattamento. La regressione non parametrica può anche essere utilizzata per tenere conto dei fattori di stratificazione.

Analisi degli endpoint di sicurezza

Gli endpoint di sicurezza saranno riportati individualmente, come tassi di incidenza per trattamento. Il test esatto di Fisher o il test chi-quadrato saranno utilizzati per valutare le differenze di trattamento. Possono anche essere prodotti odds ratio aggiustati per i fattori di stratificazione.