Oral triiodothyronin til spædbørn under 5 måneder og underernærede børn, der gennemgår kardiopulmonal bypass i Indonesien (I-TRICC)

Metoder

Undersøgelsesoversigt og mål Vi vil udføre et randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret forsøg med indonesiske børn under 3 år, som gennemgår kardiopulmonale bypass-procedurer til korrektion eller lindring af medfødt hjertesygdom. Undersøgelsen er godkendt af den etiske komité for medicinsk forskning National Cardiovascular Center Harapan Kita (NCCHK). Alder 3 år blev valgt som cutoff, da befolkningen < 3 år har den højeste dødelighed i Indonesien. Denne afskæring reducerer også aldersbaseret befolkningsheterogenitet, hvilket kan forvirre analyserne. Vi vil studere to uafhængige sårbare kohorter inden for denne population som tidligere nævnt.

1. Alder < 5 måneder
2. Alder > 5 måneder og < 3 år med moderat til svær underernæring

Moderat til svær underernæring er defineret som vægt mere end 15 % under den forudsagte værdi for højden. Den forudsagte værdi vil blive bestemt ved hjælp af WHO's kliniske vækstdiagrammer baseret på patientens køn og baseline længde- og vægtmålinger. Der er ingen overlapning i studiekohorter (patienter ≤ 5 måneder og patienter > 5 måneder med moderat til svær underernæring udgør gensidigt udelukkende grupper). Denne undersøgelse kan således ses som to separate, uafhængige forsøg, hver med en samlet type I fejlrate på 0,05 (2-sidet). Det primære endepunkt inden for hver studiekohorte er en sammenligning af tid til den første død, 7 dage eller ekstubation baseret på log-rank-statistikken fra separate Cox Proportional Hazards-modeller. Disse modeller vil inkludere Aristoteles Score og andre baseline-kovariater, der er ubalancerede på tværs af behandlingsgrupper. Patienter vil blive overvåget indtil det første dødsfald, tilbagetrækning af samtykke eller udskrivelse fra hospitalet.

Sikkerhedsendepunkter

Sikkerhedsendepunkter for denne undersøgelse omfatter:

1. Død af enhver årsag før udskrivelse
2. Dødsfald eller brug af mekanisk kredsløbslivsstøtte
3. Forekomst af alvorlige bivirkninger
4. Forekomst af uventede bivirkninger
5. Forekomst af enhver arytmi og specifikke arytmier

Mål 1. For at fastslå effektiviteten af ​​Tetronine®, Dalim Biotech Korea (oral T3) til at forbedre det kliniske resultat for indonesiske børn i alderen 0 til 5 måneder efter medfødt hjertesygdomsoperation forbundet med kardiopulmonal bypass. Berettiget befolkning: Aldersfordelingen af ​​børn, der gennemgår hjertekirurgi i Indonesien, er væsentligt anderledes end i USA. Meget få patienter på NCCHK under 6 uger gennemgår kardiopulmonale bypass-procedurer (7/400 sekventielle patienter 2011-12). Da Triiodothyronine under Cardiopulmonary bypass in Infants and Children (TRICC)-studiet indikerede fordele for T3-tilskud hos amerikanske børn under 5 måneder, vil vi studere denne aldersgruppe inden for rammerne af specifikt mål 1 ved hjælp af tetronin. Dette vil være et enkelt center-studie udført i Indonesien på NCCHK. Historiske optegnelser viser, at ca. 170 NCCHK-patienter vil være berettiget til den specifikke mål 1-del af undersøgelsen inden for de 3 år efter tilmelding.

Mål 2. Patienter, der er ældre end 5 måneder, vil blive tilmeldt, hvis deres vægt ved screening er lig med eller mindre end -2 Z-score for højde på WHO-datatabel over spædbørnsvægt for længde efter køn. Historiske optegnelser på NCCHK viser, at 160 patienter vil være berettiget til specifikt mål 2 over en 3-årig periode.

Undersøgelser, der er nødvendige for at nå disse mål, vil blive gennemført sideløbende. Effektanalyse: Vi bestemte et krav på 120 patienter til mål 1 og 100 patienter til specifikt mål 2 for at opnå en rimelig kraft.

Rapportering af sikkerhedsbivirkninger (AE) Selvom denne undersøgelse vil blive udført i Indonesien og ikke er underlagt regulering af U.S. Food and Drug Administration, vil vi bruge FDA-standarder til at rapportere uønskede hændelser. Indberetning af uønskede hændelser i hjertekirurgiske undersøgelser hos spædbørn er kompliceret, da der ikke er nogen specifik regulatorisk vejledning til udførelse af klinisk forskning i kritisk syge børn. Vi vil bruge The Pediatric Heart Network rapporterede metode med foruddefinerede "vagtposthændelser" i stedet for alvorlige bivirkninger (SAE'er).

Dataanalyse

To populationer vil blive overvejet.

ITT-population Den primære effektanalysepopulation vil være baseret på princippet om Intention-to-Treat (ITT) og vil omfatte alle randomiserede patienter, som modtager dobbeltblindet undersøgelsesmedicin. Patienterne vil blive grupperet efter randomiseringsopgave.

Som-behandlet-population Behandlet-populationen vil kun blive brugt, hvis der er patienter, som ved en fejl får den forkerte behandling eller har andre problemer med dosering. I As-Treated analyserne vil patienter blive grupperet efter den faktisk modtagne behandling. Alle sikkerhedsanalyser vil kun tage hensyn til den behandlede population.

Analyse af det primære effektudfald Den primære analyse vil blive udført ved brug af Cox Proportional Hazards, herunder termer for stratifikationsfaktorer (alder, Aristoteles-score og ernæringsstatus). Patienter vil blive inkluderet i analyser, hvis de blev randomiseret og modtog mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet i henhold til princippet om Intention-to-Treat (ITT). Nogle gange randomiseres patienter, og operationen aflyses eller omlægges på grund af planlægningskonflikter og ikke på grund af patientrelaterede problemer. Dette kan sjældent resultere i, at patienten går glip af undersøgelsesmedicinen, når operationen omlægges i sidste øjeblik. Men da denne undersøgelse er dobbeltblind, er ITT-princippet bevaret, fordi behandlingsopgaven er blindet og så ukendt for personer, der er ansvarlige for disse beslutninger.

Håndtering af manglende værdier/ censurering/ seponeringer I tilfælde af at forældre til en patient trækker samtykket tilbage forud for ekstubation, vil patienten blive censureret på tidspunktet for seponering. Patienter, der dør før ekstubation, vil blive censureret på dødstidspunktet. Til den primære effektivitetsanalyse vil patienter, der forbliver intuberet 7 dage efter fjernelse af krydsklemme (168 timer), blive censureret efter 7 dage. Det er bydende nødvendigt, at datoen og tidspunktet for ekstuberingen registreres nøjagtigt. Hvis datoen og tidspunktet for ekstuberingen af ​​en eller anden grund ikke registreres, vil patienterne blive betragtet som intuberet i 7 dage og censureret efter 7 dage.

Sensitivitetsanalyser De to planlagte sensitivitetsanalyser vil bruge en model, der er identisk med den primære analyse, men tiden til ekstubering kan være forskellig for nogle patienter (hvis ekstuberingen sker efter 7 dage og før 30 dage, for den første følsomhedsanalyse, eller hvis den vellykkede ekstubation falder ikke sammen med klinisk klarhed til ekstubation til den anden følsomhedsanalyse).

Undergruppeanalyser For hver undergruppevariabel vil en behandling-for-undergruppe-term blive tilføjet til den primære analysemodel for at teste for heterogenitet af behandlingseffekt på tværs af undergrupper. Den primære analysemodel vil blive gentaget inden for hver undergruppe (fjerner termer for stratifikationsfaktorer, der er relateret til undergruppen af ​​interesse for individuelle modeller).

Planlagte undergrupper til analyse omfatter:

1. Ernæringstilstand (normal, mild, moderat og alvorlig underernæring bestemt af procent af forventet vægt i længden)
2. Alder < 6 uger versus ≥ 6 uger
3. Alder < 24 måneder versus ≥ 24 måneder
4. Aristoteles-scorekategori (6,0-7,9, 8,0-9,9, 10,0-15,0 4)
5. Høj risiko versus lavere risiko Aristoteles score (< 10 versus ≥ 10)

Analyse af sekundære effektivitetsmål Tid på inotrope midler vil blive analyseret baseret på procentdelen af ​​tiden i de første 48 timer, som inotrope midler blev brugt. Patienter, som ikke har behov for inotrope midler, vil blive inkluderet i analysen med 0 % af de første 48 timers brug. Fordelingen af ​​procenten af ​​48 timer på inotrope midler vil være ret skæv, så Wilcoxon Rank-Sum Test vil blive brugt til at vurdere behandlingsforskelle. Ikke-parametrisk regression kan også bruges til at tage højde for stratifikationsfaktorer. Inotropisk score vil sandsynligvis også være højreskæv, så lignende analyseteknikker vil blive brugt.

Gennemsnitlig hjertefrekvens og gennemsnitligt systemisk middelblodtryk ved baseline, 1, 6, 12 og 24 timer efter fjernelse af krydsklemme vil blive vurderet ved hjælp af ANCOVA, der kontrollerer for stratifikationsfaktorer.

Totale og frie T3-niveauer ved baseline, 1, 12, 24 og 48 timer efter fjernelse af krydsklemme, vil være højreskæve. Laktatniveauer vil også blive tegnet på disse tidspunkter som en indikator for metabolisk status og ofte brugt som en klinisk indikator på pædiatriske hjerteintensive afdelinger. Forskelle på tværs af behandlingsgrupper vil blive vurderet ved hjælp af Wilcoxon Rank-Sum Test vil blive brugt til at vurdere behandlingsforskelle. Ikke-parametrisk regression kan også bruges til at tage højde for stratifikationsfaktorer. Der kan også udføres longitudinelle analyser.

Varigheden af ​​postoperativ intensivafdeling og hospitalsophold vil være ret skæv. Forskelle på tværs af behandlingsgrupper vil blive vurderet ved hjælp af Wilcoxon Rank-Sum Test vil blive brugt til at vurdere behandlingsforskelle. Ikke-parametrisk regression kan også bruges til at tage højde for stratifikationsfaktorer.

Analyse af sikkerhedsendepunkter

Sikkerhedsendepunkter vil blive rapporteret individuelt som incidensrater efter behandling. Fishers Exact Test eller Chi-square-testen vil blive brugt til at vurdere behandlingsforskelle. Oddsforhold justeret for stratifikationsfaktorer kan også produceres.