Populace PK/PD neregistrovaných léků u předčasně narozených novorozenců (DINO)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Přibližně 60 % léků se používá off-label u kriticky nemocných novorozenců na jednotkách intenzivní péče pro novorozence (NICU). To platí ještě více pro předčasně narozené novorozence, u kterých může být farmakokinetika těchto látek odlišná v důsledku nezralých eliminačních cest. Nedostatek dostatečných údajů o účinnosti a bezpečnosti mnoha z těchto léků ztěžuje vytvoření doporučení pro dávkování těchto látek na základě důkazů. Proto je naléhavost výzkumu drog v této populaci velmi důležitá. Farmakokinetické (PK) a farmakodynamické (PD) charakteristiky léků u předčasně narozených dětí se liší od charakteristik zjištěných u donošených novorozenců, starších dětí a dospělých. Tyto rozdíly jsou způsobeny mimo jiné odlišným složením těla, nezralostí renálních vylučovacích systémů, metabolických drah v játrech a dalších orgánových funkcí, stejně jako nezralých receptorů a transportérů léků. Po narození dochází k rychlému rozvoji mnoha z těchto funkcí, což vyžaduje časté přizpůsobování pokynů pro dávkování v prvních týdnech života. Kromě věku a velikosti může k této rozsáhlé interindividuální variabilitě ve farmakokinetice a farmakodynamice předčasně narozených dětí dále přispívat komorbidita, současné podávání léků a genetická heterogenita. Existuje kritický nedostatek údajů založených na důkazech o dávkování drog u (extrémně) předčasně narozených novorozenců.

CÍL V poslední době umožnily populační PK/PD modelovací a simulační studie vývoj individualizovaných dávkovacích schémat pro děti s omezeným počtem subjektů založených na důkazech, čímž se zlepšila bezpečnost a účinnost léků. Aplikace modelování PK/PD u nejkritičtěji nemocné populace předčasně narozených dětí s nejvyšší variabilitou farmakokinetiky léků a největším nedostatkem adekvátních dat podtrhujících optimální dávkování může přispět k rozvoji racionálního, individualizovaného a bezpečného dávkování. režimy.

Tato studie poskytne informace o farmakokinetice, bezpečnosti a účinnosti off-label léků používaných u kriticky nemocných předčasně narozených dětí: doxapramu, fentanylu, midazolamu, paracetamolu, fenobarbitalu, sildenafilu, levetiracetamu, ibuprofenu a flukonazolu (studováno pouze pro farmakokinetiku). Výsledkem analýzy PK/PD budou (upravené) pokyny pro dávkování, což přispěje ke zlepšení kvality péče a efektivity nákladů. Dále je pro tyto léky zkoumán vývoj analýzy DBS (Dried Blood Spot) jako minimálně invazivní metoda pro konvenční péči o pacienty a pro provádění farmakologických studií u dětí. Upravené pokyny pro dávkování budou implementovány přímo do klinické praxe ve spolupráci s NKFK. Studie je proto navržena jako observační multicentrická studie, aby bylo možné shromáždit dostatek dat pro sledovaná léčiva.

NÁVRH Toto je prospektivní observační multicentrická studie farmakokinetiky a farmakodynamiky paracetamolu, fentanylu, midazolamu, fenobarbitalu, doxapramu, levetiracetamu, sildenafilu, ibuprofenu a flukonazolu rutinně podávaných předčasně narozeným dětem podle standardních protokolů. Léčebný režim je ponechán na uvážení ošetřujícího lékaře v souladu s aktuálními doporučeními. Během této studie bude účastníkům odebrán omezený počet dalších krevních vzorků pro farmakokinetickou analýzu, které nikdy nepřekročí 3 % celkového objemu krve během jakéhokoli čtyřtýdenního období nebo 1 % v žádném okamžiku.

V Nizozemsku je standardní péčí pro všechny předčasně narozené děti do 32 týdnů, aby byli ve věku dvou let prohlédnuti pediatrem za účelem kontroly růstu a vývoje. Návštěva stacionáře nemocnice jejich přijetí při narození nám umožňuje sbírat kvalitativní údaje o růstu a fyziologickém vývoji a také z psychologických a neurovývojových standardizovaných testů. Shromážděná data nám umožňují získat lepší popis subjektů v naší studii a dále určit bezpečnost studovaných léků.

POPULACE Všechny předčasně narozené děti narozené v gestačním věku < 32 týdnů, které jsou přijaty na jednu ze zúčastněných NICU, jsou způsobilé pro zařazení. Zúčastněnými odděleními jsou všechna oddělení novorozenecké intenzivní péče III. úrovně. Tři se nacházejí v akademické nemocnici (Rotterdam, Nijmegen a Maastricht) a jeden v neakademické nemocnici (Veldhoven). Pacienti přijatí na 4 JIP se skládají z vrozených i vrozených novorozenců s různým gestačním věkem (24–42 týdnů). Všichni přijatí pacienti potřebují intenzivní nebo vysoce péči. Většina pacientů bude přijata první den po narození, ale někdy jsou odesláni na JIP ve starším postnatálním věku (<14 dnů).

VÝSLEDEK

Primární parametry studie/výsledek studie:

1) Farmakokinetické koncové body pro všech 9 léků jsou clearance en objem distribuce.

Parametry sekundární studie/výsledek studie (pokud existuje):

Farmakodynamika paracetamolu, fentanylu, midazolamu, fenobarbitalu, doxapramu, levetiracetamu a sildenafilu bude zkoumána u všech zahrnutých předčasně narozených novorozenců. Flukonazol bude studován pouze z hlediska farmakokinetiky. Specifické účinky léků (např. budou analyzovány skóre bolesti pro morfin, krevní tlak pro dopamin), stejně jako vedlejší účinky a krátkodobé účinky na morbiditu a výsledek. Další farmakodynamické koncové body pro 7 PK/PD studovaných léčiv je cílová koncentrace léčiva pro každé léčivo, která souvisí s požadovaným účinkem.

Parametry pro měření účinku léků:

1. Fentanyl a paracetamol, používané jako analgetika; klinickým cílem je úleva od bolesti, rutinně měřená validovanou škálou COMFORTneo a škálou NRS (numerická hodnotící škála).
2. Midazolam, fenobarbital a levetiracetam, používané jako antikonvulzivní léky, klinickým cílem je kontrola křečí, měřená pomocí monitorování funkce mozku pomocí amplitudově integrovaného EEG (aEEG).
3. Midazolam a fentanyl, používané jako sedativum při endotracheální intubaci, klinickým cílem je skóre připravenosti k intubaci (IRS) a kvalitativní skóre intubace a skóre sedace.
4. Midazolam a fentanyl, používané jako sedativum při ošetřovatelské péči, se měří škálou COMFORTneo.
5. Doxapram, používaný k léčbě neonatální apnoe; klinickým cílem je kontrola neonatální apnoe a endotracheální intubace v případě selhání. První cílový bod lze měřit moderní monitorovací technologií, kdy centrální postmonitorovací data uložená po zahájení léčby odhalí účinek doxapramu na snížení nebo odstranění apnoe.
6. Sildenafil, léčba PH (plicní hypertenze); klinickými cíli jsou úroveň ventilační podpory, potřeba kyslíku (analýzy opakovaného indexu oxygenace) a rozvoj BPD (broncho-pulmonální dysplazie).
7. Ibuprofen se používá k uzavření průchodného ductus arteriosus (PDA) v různých dávkách, perorálně a intravenózně v místech náboru. Koncové body se měří ultrazvukem srdce: uzávěr duktu (ano/ne), průměr duktu a poměr LA/AO

Inter- a intra-pacientová variabilita PD a PK parametrů zkoumaných léků. Budou identifikovány parametry ovlivňující tuto variabilitu.

Terciární výsledek:

1. Vývoj minimálně invazivní metody analýzy suché krevní skvrny pro provádění budoucích farmakokinetických studií u novorozenců. Naměřená koncentrace léčiv ve vzorcích vysušených krevních skvrn bude porovnána s koncentrací vzorků krve v lahvičce, což je současná ověřená standardní metoda. Platnost metody DBS bude konečným bodem.
2. Vliv specifických polymorfismů zapojených do metabolismu zkoumaných léčiv.