미숙아 신생아의 오프라벨 약물의 모집단 PK/PD (DINO)

배경 약 60%의 약물이 신생아 집중 치료실(NICU)의 중환자실 신생아에게 허가되지 않은 상태로 사용됩니다. 미성숙한 배설 경로로 인해 이러한 제제의 약동학이 다를 수 있는 조산 신생아의 경우 더욱 그렇습니다. 이러한 많은 약물의 효능 및 안전성에 대한 충분한 데이터가 부족하여 이러한 약물에 대한 증거 기반 투여 지침을 갖기가 어렵습니다. 따라서 이 집단에서 약물 연구에 대한 충동은 매우 중요합니다. 조산아에 대한 약물의 약동학(PK) 및 약력학(PD) 특성은 만삭 신생아, 소아 및 성인에서 발견되는 특성과 다릅니다. 이러한 차이는 다른 신체 구성, 신장 배설 시스템의 미성숙, 간 및 기타 기관 기능의 대사 경로, 미성숙한 약물 수용체 및 전달체에 의해 발생합니다. 출생 후에는 이러한 기능 중 많은 부분이 급속히 발달하므로 생후 첫 몇 주 동안 용량 지침을 자주 조정해야 합니다. 나이와 크기 외에도, 병적 이환율, 약물의 병용 투여 및 유전적 이질성은 미숙아의 약동학 및 약력학에서 이러한 광범위한 개인 간 가변성에 추가로 기여할 수 있습니다. (매우) 미숙아의 약물 투여에 대한 증거 기반 데이터가 매우 부족합니다.

목적 최근에 인구 PK/PD 모델링 및 시뮬레이션 연구를 통해 제한된 수의 피험자를 대상으로 하는 증거 기반의 개별화된 투여 계획을 개발할 수 있어 약물 안전성과 효능이 향상되었습니다. 약물의 약동학에서 가장 큰 변동성과 최적 용량을 강조하는 적절한 데이터가 가장 부족한 조산아 중 가장 위독한 환자 집단에서 PK/PD 모델링을 적용하면 합리적이고 개별화되고 안전한 투여량 개발에 기여할 수 있습니다. 요법.

이 연구는 중환자 미숙아에 사용되는 오프라벨 약물인 독사프람, 펜타닐, 미다졸람, 파라세타몰, 페노바르비탈, 실데나필, 레베티라세탐, 이부프로펜 및 플루코나졸(PK에 대해서만 연구됨)의 약동학, 안전성 및 유효성에 대한 정보를 제공할 것입니다. PK/PD 분석은 (적응된) 투약 지침을 도출하여 치료 품질 및 비용 효율성 향상에 기여합니다. 또한 기존의 환자 치료를 위한 최소 침습적 방법으로서 이러한 약물에 대해 건조 혈액 반점(DBS) 분석의 개발을 조사하고 어린이에서 약리학적 연구를 수행합니다. 조정된 용량 지침은 NKFK와 협력하여 임상 실습에 직접 구현될 것입니다. 따라서 연구는 관심 약물에 대한 충분한 데이터를 수집할 수 있도록 관찰 다기관 연구로 설계되었습니다.

설계 이것은 표준 프로토콜에 따라 미숙아에게 일상적으로 투여되는 파라세타몰, 펜타닐, 미다졸람, 페노바르비탈, 독사프람, 레베티라세탐, 실데나필, 이부프로펜 및 플루코나졸의 약동학 및 약력학에 대한 전향적 관찰 다기관 연구입니다. 치료 요법은 현재 지침에 따라 치료 의사의 재량에 맡겨집니다. 이 연구 동안 약동학 분석을 위해 참가자로부터 제한된 수의 추가 혈액 샘플을 채취할 것이며, 4주 기간 동안 총 혈액량의 3%를 초과하지 않거나 단일 시간에 1%를 초과하지 않습니다.

네덜란드에서는 생후 32주 미만의 모든 미숙아가 성장과 발달을 확인하기 위해 2세에 소아과 의사에게 진찰을 받는 것이 표준 치료입니다. 출생 시 입원한 병원의 어린이집 방문을 통해 성장 및 생리발달에 대한 정성적 자료와 심리 및 신경발달 표준화 검사를 통해 수집된 자료를 통해 피험자에 대한 더 나은 설명을 얻을 수 있습니다. 우리 연구에서 연구 약물의 안전성을 추가로 결정합니다.

인구 참여 NICU 중 하나에 입원한 재태 주령 < 32주로 태어난 모든 미숙아가 포함될 수 있습니다. 참여 부서는 모두 레벨 III 신생아 집중 치료실입니다. 세 곳은 학술 병원(Rotterdam, Nijmegen 및 Maastricht)에, 한 곳은 비학문 병원(Veldhoven)에 있습니다. 4개의 NICU에 입원한 환자는 재태 연령(24-42주)이 다른 선천적 신생아와 외생 신생아로 구성됩니다. 입원한 모든 환자는 집중 치료 또는 고관리 치료가 필요합니다. 대부분의 환자는 출생 후 첫 날에 입원하지만 때때로 출생 후 나이(14일 미만)에 NICU에 의뢰됩니다.

결과

1차 연구 매개변수/연구 결과:

1) 9개 약물 모두에 대한 약동학 종점은 분포 부피 제거입니다.

2차 연구 매개변수/연구 결과(해당되는 경우):

파라세타몰, 펜타닐, 미다졸람, 페노바르비탈, 독사프람, 레베티라세탐 및 실데나필의 약력학은 포함된 모든 미숙아에서 조사될 것입니다. Fluconazole은 약동학에 대해서만 연구됩니다. 약물의 약물 특이적 효과(예: 모르핀에 대한 통증 점수, 도파민에 대한 혈압) 뿐만 아니라 이환율 및 결과에 대한 부작용 및 단기 효과를 분석할 것입니다. 7가지 PK/PD 연구 약물에 대한 추가 약력학적 종점은 원하는 효과와 관련된 각 약물에 대한 약물 표적 농도입니다.

약물의 효과를 측정하기 위한 매개변수:

1. 진통제로 사용되는 펜타닐 및 파라세타몰; 임상 종점은 검증된 COMFORTneo 척도 및 NRS(숫자 등급 척도) 척도에 의해 일상적으로 측정되는 통증 완화입니다.
2. 항경련제로 사용되는 Midazolam, phenobarbital 및 levetiracetam; 임상 종점은 진폭 통합 EEG(aEEG)를 사용하는 Cerebral Function Monitoring으로 측정되는 경련 제어입니다.
3. 기관내 삽관 중 진정제로 사용되는 미다졸람 및 펜타닐; 임상 종점은 삽관 준비 점수(IRS) 및 질적 삽관 점수 및 진정 점수입니다.
4. 간호 중 진정제로 사용되는 Midazolam과 fentanyl은 COMFORTneo scale로 측정한다.
5. 신생아 무호흡 치료제로 사용되는 독사프람; 임상 종점은 실패 시 신생아 무호흡 및 기관내 삽관의 조절입니다. 첫 번째 종점은 최신 모니터링 기술로 측정할 수 있으며, 치료 시작 후 저장된 중앙 사후 모니터링 데이터는 독사프람이 무호흡 감소 또는 제거에 미치는 영향을 밝힐 것입니다.
6. PH(폐고혈압) 치료제인 실데나필; 임상 종점은 환기 지원 수준, 산소 요구량(반복적 산소 공급 지수 분석) 및 BPD(기관지 폐 이형성증) 발달입니다.
7. 이부프로펜은 모집 부위에서 다양한 용량으로 동맥관 개존증(PDA)을 폐쇄하는 데 사용됩니다. 종점은 심장 초음파로 측정됩니다: 도관 폐쇄(예/아니오), 도관 직경 및 LA/AO 비율

조사할 약물의 PD 및 PK 매개변수의 환자간 및 환자내 가변성. 이 가변성에 영향을 미치는 매개변수가 식별됩니다.

3차 결과:

1. 신생아에서 향후 약동학 연구를 수행하기 위한 최소 침습적 건조 혈반 분석 방법의 개발. 건조된 혈반 샘플에서 측정된 약물 농도는 현재 검증된 표준 방법인 바이알의 혈액 샘플 농도와 비교됩니다. DBS 방법의 유효성은 엔드포인트가 됩니다.
2. 조사된 약물의 대사와 관련된 특정 다형성의 영향.