Popolazione PK/PD di farmaci off label nei neonati prematuri (DINO)

BACKGROUND Circa il 60% dei farmaci viene utilizzato off-label nei neonati in condizioni critiche nelle Unità di Terapia Intensiva Neonatale (UTIN). Ciò è ancora più vero per i neonati nati pretermine nei quali la farmacocinetica di questi agenti può essere diversa a causa delle vie di eliminazione immature. La mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza di molti di questi farmaci rende difficile disporre di linee guida di dosaggio basate sull'evidenza per questi agenti. Pertanto l'impulso alla ricerca sui farmaci in questa popolazione è di grande importanza. Le caratteristiche farmacocinetiche (PK) e farmacodinamiche (PD) dei farmaci nei neonati prematuri sono diverse dalle caratteristiche riscontrate nei neonati a termine, nei bambini più grandi e negli adulti. Queste differenze sono causate tra l'altro da una diversa composizione corporea, dall'immaturità dei sistemi di escrezione renale, dalle vie metaboliche nel fegato e da altre funzioni degli organi, nonché da recettori e trasportatori di farmaci immaturi. Dopo la nascita, vi è un rapido sviluppo di molte di queste funzioni, che richiedono frequenti adattamenti delle linee guida di dosaggio nelle prime settimane di vita. Oltre all'età e alle dimensioni, la comorbilità, la co-somministrazione di farmaci e l'eterogeneità genetica possono contribuire ulteriormente a questa ampia variabilità interindividuale nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei neonati prematuri. C'è una mancanza critica di dati basati sull'evidenza del dosaggio dei farmaci nei neonati (estremamente) prematuri.

OBIETTIVO Recentemente, studi di modellazione e simulazione PK/PD di popolazione hanno permesso lo sviluppo di schemi di dosaggio individualizzati basati sull'evidenza per bambini con un numero limitato di soggetti, migliorando così la sicurezza e l'efficacia dei farmaci. L'applicazione del modello PK/PD nella popolazione più malata di neonati prematuri, con la più alta variabilità nella farmacocinetica dei farmaci e la maggiore mancanza di dati adeguati che sottolineino il dosaggio ottimale, può contribuire allo sviluppo di un dosaggio razionale, individualizzato e sicuro regimi.

Questo studio fornirà informazioni sulla farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia dei farmaci off-label utilizzati nei neonati prematuri in condizioni critiche: doxapram, fentanil, midazolam, paracetamolo, fenobarbital, sildenafil, levetiracetam, ibuprofene e fluconazolo (studiato solo per la PK). L'analisi PK/PD si tradurrà in linee guida di dosaggio (adattate), contribuendo così a migliorare la qualità delle cure e l'efficienza dei costi. Inoltre, lo sviluppo dell'analisi Dried Blood Spot (DBS) è studiato per questi farmaci come metodo minimamente invasivo per la cura convenzionale del paziente e per eseguire studi farmacologici nei bambini. Le linee guida di dosaggio adattate saranno implementate direttamente nella pratica clinica in collaborazione con l'NKFK. Pertanto lo studio è concepito come uno studio osservazionale multicentrico per poter raccogliere dati sufficienti per i farmaci di interesse.

DISEGNO Si tratta di uno studio multicentrico osservazionale prospettico sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di paracetamolo, fentanil, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam, sildenafil, ibuprofene e fluconazolo somministrati di routine ai neonati pretermine secondo protocolli standard. Il regime terapeutico è lasciato alla discrezione del medico curante in accordo con le linee guida vigenti. Durante questo studio verrà prelevato un numero limitato di campioni di sangue aggiuntivi dai partecipanti per l'analisi farmacocinetica, senza mai superare il 3% del volume totale del sangue durante un periodo di quattro settimane o l'1% in un singolo momento.

È cura standard nei Paesi Bassi che tutti i bambini nati prematuri sotto le 32 settimane vengano visitati dal pediatra all'età di due anni per un controllo della crescita e dello sviluppo. La visita al day hospital dell'ospedale del loro ricovero alla nascita, ci permette di raccogliere dati qualitativi sulla crescita e sullo sviluppo fisiologico oltre che da test standardizzati psicologici e neuroevolutivi. I dati raccolti ci permettono di ottenere una migliore descrizione dei soggetti nel nostro studio e per determinare ulteriormente la sicurezza dei farmaci studiati.

POPOLAZIONE Tutti i neonati pretermine nati con età gestazionale < 32 settimane che sono ricoverati in una delle UTIN partecipanti possono essere inclusi. I reparti partecipanti sono tutti Unità di Terapia Intensiva Neonatale di III livello. Tre si trovano in un ospedale accademico (Rotterdam, Nijmegen e Maastricht) e uno in un ospedale non accademico (Veldhoven). I pazienti ricoverati nelle 4 UTIN sono neonati sia nati che nati con diverse età gestazionali (24-42 settimane). Tutti i pazienti ricoverati necessitano di un trattamento intensivo o di cure elevate. La maggior parte dei pazienti sarà ricoverata il primo giorno postnatale, ma a volte viene indirizzata in età postnatale più avanzata (<14 giorni) alla terapia intensiva neonatale.

RISULTATO

Parametri dello studio primario/risultato dello studio:

1) Gli endpoint farmacocinetici per tutti e 9 i farmaci sono la clearance in volume di distribuzione.

Parametri dello studio secondario/esito dello studio (se applicabile):

La farmacodinamica di paracetamolo, fentanyl, midazolam, fenobarbital, doxapram, levetiracetam e sildenafil sarà esplorata in tutti i neonati pretermine inclusi. Il fluconazolo sarà studiato solo per la farmacocinetica. Effetti specifici dei farmaci (ad es. saranno analizzati i punteggi del dolore per la morfina, la pressione sanguigna per la dopamina), nonché gli effetti collaterali e gli effetti a breve termine sulla morbilità e sull'esito. Ulteriori endpoint farmacodinamici per i 7 farmaci dello studio PK/PD sono la concentrazione target del farmaco per ciascun farmaco correlato all'effetto desiderato.

I parametri per misurare l'effetto dei farmaci:

1. Fentanil e paracetamolo, usati come analgesici; l'endpoint clinico è il sollievo dal dolore, misurato di routine dalla scala COMFORTneo convalidata e dalla scala NRS (scala di valutazione numerica).
2. Midazolam, fenobarbital e levetiracetam, usati come farmaci anticonvulsivanti; l'endpoint clinico è il controllo delle convulsioni, misurato mediante monitoraggio della funzione cerebrale mediante EEG integrato in ampiezza (aEEG).
3. Midazolam e fentanil, usati come farmaci sedativi durante l'intubazione endotracheale; l'endpoint clinico è il punteggio di prontezza all'intubazione (IRS) e un punteggio qualitativo di intubazione e sedazione.
4. Il midazolam e il fentanil, usati come sedativi durante l'assistenza infermieristica, sono misurati dalla scala COMFORTneo.
5. Doxapram, usato come trattamento per l'apnea neonatale; l'endpoint clinico è il controllo dell'apnea neonatale e l'intubazione endotracheale in caso di fallimento. Il primo endpoint può essere misurato dalla moderna tecnologia di monitoraggio, in cui i dati centrali di post-monitoraggio memorizzati dopo l'inizio del trattamento riveleranno l'effetto del doxapram sulla riduzione o l'eliminazione delle apnee.
6. Sildenafil, un trattamento per PH (ipertensione polmonare); gli endpoint clinici sono il livello di supporto ventilatorio, il bisogno di ossigeno (analisi ripetitive dell'indice di ossigenazione) e lo sviluppo di BPD (displasia broncopolmonare).
7. L'ibuprofene viene utilizzato per chiudere il dotto arterioso pervio (PDA) in diversi dosaggi, per via orale ed endovenosa nei siti di reclutamento. Gli endpoint sono misurati mediante ecografia cardiaca: chiusura del dotto (sì/no), diametro duttale e rapporto LA/AO

Variabilità inter- e intra-paziente dei parametri PD e PK dei farmaci da indagare. Saranno identificati i parametri che hanno effetto su questa variabilità.

Esito terziario:

1. Sviluppo di un metodo di analisi del Dried Blood Spot minimamente invasivo per eseguire futuri studi di farmacocinetica nei neonati. La concentrazione misurata dei farmaci nei campioni di macchie di sangue essiccato verrà confrontata con la concentrazione dei campioni di sangue nella fiala, che è l'attuale metodo standard convalidato. La validità del metodo DBS sarà l'endpoint.
2. Influenza di specifici polimorfismi coinvolti nel metabolismo dei farmaci studiati.