Nová kombinovaná terapie v léčbě relapsu a refrakterního agresivního B-lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologickou diagnózou pro jednu z následujících histologií podle Světové zdravotnické organizace: dokumentovaná při počáteční diagnóze nebo při relapsu:

  • Difuzní velkobuněčný lymfom, B-buněčný (zahrnuje primární mediastinální B-buněčný lymfom, B-buněčný lymfom bohatý na T-buňky);
  • Předchozí indolentní lymfom (folikulární lymfom, lymfom marginální zóny, včetně extranodálního MALT lymfomu, lymfoplasmacytoidní lymfom) s transformací na difuzní velkobuněčný B-lymfom při posledním relapsu (bioptický průkaz transformace je povinný);
  • Neklasifikovatelný B-buněčný lymfom s neurčitými znaky mezi difuzním velkobuněčným B-lymfomem a Burkittovým lymfomem.
• Bioptický průkaz onemocnění při počáteční diagnóze je povinný. Opakovaná biopsie u primárního refrakterního onemocnění je výhodná, ale není povinná k potvrzení progrese onemocnění. Upřednostňuje se biopsie při relapsu, ale není povinná. Zúčastněná centra musí určit místního referenčního odborného patologa, který potvrdí diagnózu pacientům zařazeným do tohoto centra.
• Pacienti musí být CD20+, aby byli způsobilí pro studii.
• Klinicky a/nebo radiologicky měřitelné onemocnění (jedno místo dvourozměrně měřitelné). Měření/hodnocení musí být provedeno do 28 dnů před randomizací.
• Předchozí FDG-PET sken, pokud byl proveden na začátku, musí být pozitivní (známý FDG-avidní lymfom)
• Pacienti s de novo agresivním B-buněčným lymfomem musí mít relaps nebo progresi nebo mít refrakterní onemocnění po 1 předchozí linii terapie (chemoterapie R-CHOP nebo ekvivalentní). Pacienti s histologickou transformací z lymfomu nízkého stupně mohli mít až 3 předchozí léčebné režimy. Pacienti s transformovaným lymfomem nízkého stupně léčení neantracyklinovým režimem mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.
• Věk pacienta je ≥16 let. Pacientům starším 65 let se tato studie nedoporučuje.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
• Pacient musí být považován za způsobilého pro intenzivní chemoterapii a ASCT a za vhodného kandidáta pro léčbu druhé linie záchranné chemoterapie a ASCT.
• Předpokládaná délka života > 90 dní.
• Laboratorní požadavky: (musí být provedeno do 14 dnů od randomizace)

hematologie:

• Granulocyty (AGC) ≥ 1,0 x 10^9/l (nezávisle na podpoře růstového faktoru)
• Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l (50 x 10^9/l při postižení kostní dřeně lymfomem, nezávisle na podpoře transfuzí)

Biochemie:

• AST a ALT ≤ 3x ULN (pokud jsou provedeny obě, obě musí být <3x UNL)
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5x ULN (≤ 5x ULN v případě Gilbertsovy choroby)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN (nebo odhadovaná GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m2 pomocí vzorce Cockcroft Gault).

Ženy musí být po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí během studia používat spolehlivé formy antikoncepce. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Tato omezení platí po dobu 12 měsíců (1 rok) po poslední dávce studovaného léku.

• Ženám ve fertilním věku musí být během 14 dnů před randomizací proveden těhotenský test (buď v séru beta-lidského choriového gonadotropinu [B-hCG] nebo v moči) a musí být negativní. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.

Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před zařazením do studie podepsat souhlas, aby doložil svou ochotu zúčastnit se.

Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti randomizovaní do této studie musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru. To znamená, že musí být stanoveny rozumné geografické limity (například: 1 ½ hodiny jízdy autem) pro pacienty, kteří jsou zvažováni pro tuto studii. Vyšetřovatelé se musí ujistit, že pacienti randomizovaní do této studie budou k dispozici pro kompletní dokumentaci léčby, hodnocení odpovědi, nežádoucích účinků a sledování.

V souladu s politikou CCTG má protokolární léčba začít do 5 pracovních dnů od randomizace pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s jinými malignitami v anamnéze, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže a povrchové rakoviny močového měchýře, kurativně léčené in-situ rakoviny děložního čípku nebo prsu nebo lokalizovaného vyříznutého karcinomu prostaty, jiných solidních tumorů léčených kurativním způsobem bez známek onemocnění po dobu ≥ 3 let.
• Aktivní a nekontrolované postižení centrálního nervového systému, meningeálního nebo parenchymálního. Vhodné jsou pacienti s onemocněním CNS při počátečním projevu a kteří jsou v CR CNS v době relapsu. Pokud existuje klinické podezření na aktivní onemocnění CNS, je třeba provést MRI vyšetření a/nebo lumbální punkci.
• Velká operace provedena do 10 dnů od randomizace.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce virem hepatitidy C, aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakékoli nekontrolované aktivní systémové infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika. Pacienti se sérologií hepatitidy B svědčící pro infekci jsou vhodní, pokud jsou HBV DNA negativní a jsou současně léčeni antivirovou terapií. Pacienti s hepatitidou C v anamnéze, kteří virus eradikovali, jsou způsobilí.
• Pacienti, kteří byli očkováni živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
• Jakékoli závažné aktivní onemocnění nebo komorbidní zdravotní stav, včetně psychiatrického onemocnění, posouzený místním zkoušejícím tak, že brání bezpečnému podání plánované protokolární léčby nebo požadovanému sledování.

• Jakékoli jiné závažné interkurentní onemocnění, život ohrožující stav, dysfunkce orgánového systému nebo zdravotní stav, který místní vyšetřovatel posoudí jako ohrožení bezpečnosti subjektu, narušení absorpce nebo metabolismu tablet selinexoru nebo vyloučení bezpečného podání plánovaného protokolu léčby nebo požadovaného následování -up, včetně (například):

  • aktivní, nekontrolovaná bakteriální, plísňová nebo virová infekce;
  • klinicky významnou srdeční dysfunkci nebo kardiovaskulární onemocnění.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce po dobu trvání studie.
• Pacienti nejsou způsobilí, pokud mají známou přecitlivělost na studované léky nebo jejich složky.