Nuova terapia di combinazione nel trattamento del linfoma a cellule B aggressivo recidivato e refrattario

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi istologica per una delle seguenti istologie secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità: documentata alla diagnosi iniziale o alla recidiva:

  • Linfoma diffuso a grandi cellule, a cellule B (include linfoma primario a cellule B del mediastino, linfoma a cellule B ricco di cellule T);
  • Pregresso linfoma indolente (linfoma follicolare, linfoma della zona marginale, incluso linfoma MALT extranodale, linfoma linfoplasmocitoide) con trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B alla recidiva più recente (è obbligatoria la prova bioptica della trasformazione);
  • Linfoma a cellule B non classificabile con caratteristiche indeterminate tra linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoma di Burkitt.
• La prova bioptica della malattia alla diagnosi iniziale è obbligatoria. Una biopsia ripetuta nella malattia primaria refrattaria è preferibile ma non obbligatoria per confermare la progressione della malattia. Una biopsia alla recidiva è preferibile ma non obbligatoria. I centri partecipanti devono designare un patologo esperto di riferimento locale che confermerà la diagnosi per i pazienti arruolati presso quel centro.
• I pazienti devono essere CD20+ per poter essere ammessi allo studio.
• Malattia clinicamente e/o radiologicamente misurabile (un sito misurabile bidimensionalmente). Le misurazioni/valutazioni devono essere effettuate entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• La precedente scansione FDG-PET, se eseguita al basale, deve essere positiva (linfoma avido di FDG noto)
• I pazienti con linfoma aggressivo a cellule B de novo devono essere ricaduti o progrediti, o avere una malattia refrattaria, dopo 1 precedente linea di terapia (chemioterapia R-CHOP o equivalente). I pazienti con trasformazione istologica da linfoma di basso grado possono aver avuto fino a 3 regimi di trattamento precedenti. I pazienti con linfoma trasformato di basso grado trattati con un regime non antraciclinico possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
• L'età del paziente è ≥16 anni. I pazienti di età superiore a 65 anni non sono raccomandati per questo studio.
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2.
• Il paziente deve essere considerato idoneo per la chemioterapia intensiva e l'ASCT e un candidato idoneo a ricevere la chemioterapia di salvataggio di seconda linea e l'ASCT.
• Aspettativa di vita > 90 giorni.
• Requisiti di laboratorio: (devono essere eseguiti entro 14 giorni dalla randomizzazione)

Ematologia:

• Granulociti (AGC) ≥ 1,0 x 10^9/L (indipendentemente dal supporto del fattore di crescita)
• Piastrine ≥ 100 x 10^9/L (50 x 10^9/L se interessamento del midollo osseo da linfoma, indipendentemente dal supporto trasfusionale)

Biochimica:

• AST e ALT ≤ 3x ULN (se entrambi vengono eseguiti, entrambi devono essere <3x UNL)
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5x ULN (≤ 5x ULN se malattia di Gilbert)
• Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN (o GFR stimato di ≥ 40 mL/min/1,73 m2 utilizzando la formula di Cockcroft Gault).

Le donne devono essere in post-menopausa, chirurgicamente sterili o utilizzare forme affidabili di contraccezione durante lo studio. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Queste restrizioni si applicano per 12 mesi (1 anno) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza (con gonadotropina corionica beta-umana sierica [B-hCG]) o urina) e risultare negative entro 14 giorni prima della randomizzazione. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.

Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.

I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti randomizzati in questo studio devono essere trattati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio. Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti randomizzati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, valutazione della risposta, eventi avversi e follow-up.

In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dalla randomizzazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato e carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o della mammella trattato in modo curativo o carcinoma prostatico asportato localizzato, altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni.
• Coinvolgimento attivo e incontrollato del sistema nervoso centrale, meningeo o parenchimale. Sono ammissibili i pazienti con malattia del SNC alla presentazione iniziale e che si trovano in una CR del SNC al momento della recidiva. La risonanza magnetica e/o la puntura lombare devono essere eseguite se vi è il sospetto clinico di malattia attiva del SNC.
• Chirurgia maggiore eseguita entro 10 giorni dalla randomizzazione.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell'epatite C attiva, infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV). I pazienti con sierologia dell'epatite B indicativa di infezione sono idonei se sono HBV DNA negativi e contemporaneamente trattati con terapia antivirale. Sono idonei i pazienti con una storia pregressa di epatite C che hanno eradicato il virus.
• Pazienti che sono stati vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla randomizzazione.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Qualsiasi grave malattia attiva o condizione medica co-morbosa, inclusa la malattia psichiatrica, giudicata dall'investigatore locale per precludere la somministrazione sicura del protocollo di trattamento pianificato o il follow-up richiesto.

• Qualsiasi altra grave malattia intercorrente, condizione pericolosa per la vita, disfunzione del sistema di organi o condizione medica giudicata dallo sperimentatore locale per compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle compresse di selinexor o precludere la somministrazione sicura del trattamento del protocollo pianificato o richiesto seguire -up, includendo (per esempio):

  • infezione batterica, fungina o virale attiva, incontrollata;
  • disfunzione cardiaca clinicamente significativa o malattia cardiovascolare.
• Donne in gravidanza o in allattamento o donne in età fertile non disposte a utilizzare un metodo adeguato di controllo delle nascite per la durata dello studio.
• I pazienti non sono idonei se hanno una nota ipersensibilità ai farmaci in studio o ai loro componenti.