Neuartige Kombinationstherapie zur Behandlung von rezidiviertem und refraktärem aggressivem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologischer Diagnose einer der folgenden Histologien gemäß der Weltgesundheitsorganisation: dokumentiert bei der Erstdiagnose oder beim Rückfall:

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (einschließlich primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, T-Zell-reiches B-Zell-Lymphom);
  • Früheres indolentes Lymphom (follikuläres Lymphom, Randzonenlymphom, einschließlich extranodales MALT-Lymphom, lymphoplasmozytoides Lymphom) mit Transformation zum diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom beim letzten Rückfall (Biopsienachweis der Transformation ist obligatorisch);
  • Nicht klassifizierbares B-Zell-Lymphom mit unklaren Merkmalen zwischen diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und Burkitt-Lymphom.
• Bei der Erstdiagnose ist ein Biopsienachweis der Erkrankung zwingend erforderlich. Eine erneute Biopsie bei primär refraktärer Erkrankung wird bevorzugt, ist jedoch nicht zwingend erforderlich, um eine fortschreitende Erkrankung zu bestätigen. Eine Biopsie bei einem Rückfall wird bevorzugt, ist aber nicht zwingend erforderlich. Die teilnehmenden Zentren müssen einen lokalen Referenzpathologen benennen, der die Diagnose für die in diesem Zentrum aufgenommenen Patienten bestätigt.
• Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten CD20+ sein.
• Klinisch und/oder radiologisch messbare Erkrankung (eine Stelle zweidimensional messbar). Messungen/Bewertungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung erfolgen.
• Ein vorheriger FDG-PET-Scan muss, wenn er zu Studienbeginn durchgeführt wurde, positiv sein (bekanntes FDG-avides Lymphom).
• Patienten mit de novo aggressivem B-Zell-Lymphom müssen nach einer vorherigen Therapielinie (R-CHOP-Chemotherapie oder gleichwertig) einen Rückfall oder eine Progression erlitten haben oder eine refraktäre Erkrankung haben. Patienten mit histologischer Transformation von einem niedriggradigen Lymphom hatten möglicherweise bis zu 3 vorherige Behandlungsschemata. Patienten mit transformiertem niedriggradigem Lymphom, die mit einem Nicht-Anthrazyklin-Regime behandelt werden, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.
• Das Patientenalter beträgt ≥16 Jahre. Patienten, die älter als 65 Jahre sind, werden für diese Studie nicht empfohlen.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
• Der Patient muss als geeignet für eine intensive Chemotherapie und ASCT und als geeigneter Kandidat für eine Zweitlinien-Salvage-Chemotherapie und ASCT angesehen werden.
• Lebenserwartung > 90 Tage.
• Laboranforderungen: (muss innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung erfolgen)

Hämatologie:

• Granulozyten (AGC) ≥ 1,0 x 10^9/L (unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung)
• Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/L (50 x 10^9/L bei Knochenmarkbeteiligung durch Lymphom, unabhängig von Transfusionsunterstützung)

Biochemie:

• AST und ALT ≤ 3x ULN (wenn beide durchgeführt werden, müssen beide <3x UNL sein)
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5x ULN (≤ 5x ULN bei Morbus Gilbert)
• Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN (oder geschätzte GFR von ≥ 40 ml/min/1,73 m2). unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).

Frauen müssen während der Studie postmenopausal und chirurgisch steril sein oder zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, die den örtlichen Vorschriften zur Anwendung von Verhütungsmethoden für Probanden, die an klinischen Studien teilnehmen, entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie kein Sperma zu spenden. Diese Einschränkungen gelten für 12 Monate (1 Jahr) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (entweder durch Serum-beta-humanes Choriongonadotropin [B-hCG] oder Urin), dessen Ergebnis negativ ausfällt. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind von dieser Studie ausgeschlossen.

Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.

Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein. Patienten, die in diese Studie randomisiert wurden, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies bedeutet, dass den Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen (z. B. 1 ½ Stunden Autofahrt) gesetzt werden müssen. Die Forscher müssen sicherstellen, dass die in diese Studie randomisierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, Beurteilung des Ansprechens, unerwünschter Ereignisse und Nachsorge zur Verfügung stehen.

Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 5 Arbeitstagen nach der Randomisierung des Patienten beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von: adäquat behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs und oberflächlichem Blasenkrebs, kurativ behandeltem in-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder der Brust oder lokalisiertem exzidiertem Prostatakrebs, anderen kurativ behandelten soliden Tumoren ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 3 Jahre.
• Aktive und unkontrollierte Beteiligung des zentralen Nervensystems, meningeal oder parenchymal. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer ZNS-Erkrankung bei Erstvorstellung, die sich zum Zeitpunkt des Rückfalls in einer ZNS-CR befinden. Bei klinischem Verdacht auf eine aktive ZNS-Erkrankung sollten eine MRT-Untersuchung und/oder eine Lumbalpunktion durchgeführt werden.
• Größere Operation, die innerhalb von 10 Tagen nach der Randomisierung durchgeführt wurde.
• Bekannte Vorgeschichte eines humanen Immundefizienzvirus (HIV), einer aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion, einer aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert. Patienten mit einer Hepatitis-B-Serologie, die auf eine Infektion hindeutet, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie HBV-DNA-negativ sind und gleichzeitig mit einer antiviralen Therapie behandelt werden. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis C, die das Virus ausgerottet haben.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der Randomisierung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen geimpft wurden.
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association.
• Jede schwere aktive Krankheit oder komorbide Erkrankung, einschließlich psychiatrischer Erkrankungen, die nach Einschätzung des örtlichen Prüfarztes eine sichere Durchführung der geplanten Protokollbehandlung oder erforderliche Nachuntersuchungen ausschließt.

• Jede andere schwerwiegende interkurrente Erkrankung, lebensbedrohlicher Zustand, Funktionsstörung des Organsystems oder medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des örtlichen Prüfers die Sicherheit des Probanden gefährdet, die Absorption oder den Metabolismus von Selinexor-Tabletten beeinträchtigt oder eine sichere Verabreichung der geplanten Protokollbehandlung oder der erforderlichen Folgemaßnahmen ausschließt -up, einschließlich (zum Beispiel):

  • aktive, unkontrollierte bakterielle, pilzliche oder virale Infektion;
  • klinisch signifikante Herzfunktionsstörung oder Herz-Kreislauf-Erkrankung.
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Dauer der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder deren Bestandteile vorliegt.