Klinická studie akupunkturní předléčby PCOS (PCOSAPct)

1. Obsah studie 1.1 Design studie Toto je multicentrická, randomizovaná, klinická studie. 1.2 Výběr a vyloučení předmětu

Zpočátku se bude rekrutovat 384 žen s anovulační neplodností PCOS ze čtyř nemocnic v pevninské Číně: Oddělení tradiční čínské medicíny v první přidružené nemocnici Guangzhou Medical University, Oddělení gynekologie v porodnici a dětské zdravotní nemocnici v Xuzhou, Oddělení reprodukce v Městských ženách Dalian a Dětské lékařské centrum a Oddělení tradiční čínské medicíny v nemocnici Southern Medical University přidružené k památníku Hexian, pokud splňují kritéria pro zařazení a nesplňují kritéria vyloučení. Po podrobném vysvětlení a konzultaci budou oprávněné subjekty osloveny a podepsat souhlas. Naverbovaní subjekty budou náhodně rozděleny do jedné ze dvou skupin:

Léčebná skupina: 16týdenní předléčba akupunkturou následovaná LE a kontrolní skupina: samotná LE 1.3 Screeningová návštěva 1.3.1 Získat podepsaný informovaný souhlas 1.3.2 Kompletní fyzikální vyšetření Proveďte kompletní fyzikální vyšetření včetně měření výšky, hmotnosti, boků a pasu. Výška a hmotnost budou zaznamenány s přesností na 0,1 cm a 0,1 kg. Obvod pasu a boků bude zaznamenán s přesností na 1 cm. A hodnocení hirsutismu podle skóre Ferriamn Gallwey (FG), standardního počtu lézí akné a vyšetření pánve pomocí Pap stěru nebo TCT.

1.3.3 Proveďte transvaginální ultrazvuk dělohy a vaječníků

1. Děloha, včetně rozměrů dělohy, tloušťky endometria a typu ozvěn, dalších děložních abnormalit, přítomnosti a velikosti leiomyomu bude získána transvaginálním ultrazvukem.
2. Vaječníky, včetně velikosti vaječníků ve třech rozměrech, velikosti největšího ovariálního folikulu/cysty a velikosti každého folikulu se středním průměrem větším než 10 mm a celkový počet antrálních folikulů (malé folikuly se středním průměrem < 10 mm) každého z nich vaječník bude získán transvaginálním ultrazvukem.

1.3.4 Kontrolní těhotenský test z moči 1.3.5 Laboratorní vyšetření

1. Sérové ​​hladiny steroidů pohlavních hormonů včetně hormonu stimulujícího krevní folikuly (FSH), luteinizačního hormonu (LH), estrogenu (E2), prolaktinu (PRL) a T, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG) a hormonu stimulujícího štítnou žlázu ( TSH) bude hodnocen druhý den spontánního období nebo krvácení z vysazení.
2. Nalačno byla odebrána krev pro stanovení metabolického a bezpečnostního profilu, včetně glykémie nalačno, inzulínu, C-peptidu, HbA1c, triglyceridů, celkového cholesterolu, lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL-C), lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL-C), CBC, ledvinový a jaterní profil.
3. Orální glukózový toleranční test (OGTT) se 75 g glukózy bude proveden u všech subjektů po celonočním hladovění. Budou odebrány vzorky krve pro měření glukózy v plazmě a sérového inzulínu v 0, 60 a 120 minutách během OGTT.

1.3.6 Kompletní dotazníky Kvalita života bude hodnocena krátkým formulářem 36 (SF-36), čínským dotazníkem kvality života (ChiQOL), dotazníky o spánku a dotazníkem syndromu polycystických ovarií (PCOS-QOL). Vyšetřovatelé budou také hodnotit příznaky úzkosti a deprese pomocí dotazníků Zung SAS a Zung SDS. A doplňte kvantizační tabulku syndromů tradiční čínské medicíny (TCM) o PCOS.

1.3.7 Vyloučení dalších faktorů neplodnosti páru Bude posouzena analýza spermatu manžela a průchodnost vejcovodů pacientky.

1.3.8 Předkoncepční poradenství Vyplňte dotazník rizikových faktorů genetických poruch, TORCH screening (Toxoplazmóza, Rubella, Cytomegalo virus a Herpes virus) a HIV screening a předepisování kyseliny listové.

1.3.9 Vysazení progestinu Poskytněte předpis progestinu k vyvolání krvácení z vysazení s pokyny k zahájení léčby, jakmile je stanovena způsobilost.

1.4 Základní návštěva 1.4.1 Distribuce domácího těhotenského testu 1.4.2 Distribuce folátů 1.4.3 Distribuce záznamů o styku a menstruačním deníku 1.4.4 Odeberte vzorek krve pro úložiště a DNA. Odeberte 20 ml krve a po separaci séra distribuujte 10 ml krve. Dalších 10ml krve je pro stanovení DNA.

1.5 Zásahová ramena

Vhodní pacienti budou randomizováni do jedné ze dvou větví:

Léčebná skupina: tj. 16týdenní předléčba akupunkturou následovaná LE. Léčba akupunkturou začne 3. až 5. den po spontánním období nebo po krvácení z vysazení po progestinu. Všechny subjekty budou požádány, aby během 16týdenní předléčby akupunkturou používaly antikoncepci. Třikrát týdně jim bude akupunktura. Každé ošetření trvá 30 minut a může být odděleno intervalem 1-3 dnů, maximálně 48 ošetření během 16 týdnů. Po 16 týdnech akupunkturní léčby začne LE 2.–3. den po spontánním období nebo po krvácení z vysazení po podání progestinu. Účastníci budou instruováni k pravidelnému pohlavnímu styku během cyklů.

Kontrolní skupina: tzn. LE sám. LE začne 3. až 5. den po spontánním období nebo krvácení z vysazení po progestinu. Účastníci budou instruováni k pravidelnému pohlavnímu styku během cyklů.

1.5.1 Akupunkturní protokol Výzkumníci zakládají zdůvodnění akupunkturních protokolů na teoriích západní medicíny a protokol studie se řídí doporučeními CONSORT a STRICTA s podrobným popisem léčby včetně počtu použitých jehel, způsobu stimulace jehel (manuální, elektrické), frekvence počet sezení a délka léčebného období. Vyšetřovatelé budou používat fixní akupunkturní protokoly.

Jednorázové sterilizované jehly na jedno použití vyrobené z nerezové oceli, 0,25 x 30 mm a 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, Čína) bude zavedena do hloubky 15-35 mm do segmentálních akupunkturních bodů umístěných v břišních svalech a svalech nohou s inervacemi odpovídajícími vaječníkům. Každé druhé ošetření se budou střídat dvě sady akupunkturních bodů. První soubor tvoří koncepční céva (CV) 3, CV 12 a žaludek (ST) 29 oboustranně a ve svalech nad kolenem, ST 34 a ST 33 oboustranně a pod kolenem, slezina (SP) 6 a ST 36 . Jehly budou také umístěny do extra segmentálních akupunkturních bodů, které neinervují ovaria tlusté střevo (LI) 4 bilaterálně. Celkem bude umístěno 14 jehel a všechny budou stimulovány manuálně otáčením jehly, aby se vyvolal pocit jehly (de qi) jednou po vložení. Následující body budou připojeny k elektrickému stimulátoru (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 až CV 12, ST 29 oboustranné a ST34 až ST 33 oboustranné. Stimulace se provádí jako nízkofrekvenční EA 2 Hz, délka pulzu 0,3 ms a s intenzitou upravenou tak, aby vyvolala lokální svalové kontrakce bez bolesti nebo nepohodlí. Jehly, které nejsou připojeny k elektrickému stimulátoru, budou manuálně stimulovány k vyvolání vjemu jehly každých 10 minut, celkem 4krát. Druhá sada se skládá ze 14 jehel umístěných v segmentálních břišních bodech a stimulovaných elektricky: ST 27 bilaterálně, CV6 připojené k CV10; a body nohou: SP10 spojený s neakupunkturním bodem umístěným 6 cun proximálně od mediálního okraje patel (elektrická stimulace) a SP 6 a játra (LR) 3 bilaterálně (manuální stimulace). Extra segmentální body jsou perikardu (PC) 6 bilaterálně (manuální stimulace).

1.5.2 Technika zavádění jehly Zavádění jehly by mělo být jemné. Napněte kůži tlakem na oblast vpichu jehly a jehlu jemně zapíchněte. Nedělejte to příliš rychle, buďte jemní.

1.5.3 Jehly a stimulace Jehly jsou na jedno použití. Velikost jehly: 0,25 x 30 mm nebo 0,30 x 40 nebo 0,30 x 50 mm. Délku jehly zvolte s ohledem na BMI pacienta. Pokud má pacient nízký BMI a je hubený, použijte jehlu 0,25 x 30 mm. Pokud má pacient nadváhu, použijte jehly 0,30 x 40 mm. Obézní pacienti používejte jehlu o velikosti 0,30 x 50 nebo 75 mm. Hloubka zavedení se může u jednotlivých pacientů lišit. Měly by být umístěny dostatečně hluboko, aby dosáhly svalové/vazivové tkáně. Po zavedení jehly jemně stimulujte jehlu až do de qi (pocit jehly odrážející aktivaci smyslových aferentací). Jakmile je dosaženo de qi, ujistěte se, že jehla nebolí a nezpůsobuje žádnou bolest a nepohodlí.

Připojte elektrody podle protokolu. Zapněte stimulátor (program 10) a zvyšte intenzitu. Pokyny pro pacienta: „Co nejvýše, ale bez bolesti nebo nepohodlí“. Nezačínejte s příliš intenzivní stimulací. Po 10 minutách stimulujte jehly bez elektřiny a zeptejte se, zda je intenzita elektrické stimulace v pořádku, nebo zda by se měla zvýšit/snížit. Opakujte po 20 minutách a znovu po 30 minutách. Vypněte stimulátor a uvolněte pacienta.

1.5.4 Léčba akupunkturou

1. Zaznamenejte denní dobu a jméno akupunkturisty, když pacient dostává akupunkturu.
2. Všimněte si intenzity stimulace (mA). Může se lišit mezi různými elektrodami. Všimněte si rozsahu např. 1,2 - 3,0 mA.
3. Všimněte si všech dalších událostí, které mohou ovlivnit léčbu (pozitivní nebo negativní).
4. Všimněte si souběžně podávaných léků.
5. Na konci každého cyklu sbírejte záznamy o menstruaci a pohlavním styku.
6. Před každým akupunkturním ošetřením zkontrolujte močový těhotenský test. Pokud je těhotenský test pozitivní, neměla by se provádět žádná akupunktura.

1.5.5 Letrozol Po 16 týdnech předléčby akupunkturou, kterou pacienti v intervenční skupině a pacienti v kontrolní skupině dostanou LE (Femara, Novartis Pharmaceuticals), počínaje 2,5 mg denně od 2. do 3. dne po dobu 5 dnů po krvácení z vysazení. Účastníci jsou léčeni až 4 cykly. Pokud je pacientka těhotná, léčba by měla být ukončena.

Pokud existuje důkaz ovulace (tj. hladina progesteronu v séru ve 3. týdnu byla vyšší než 3 ng/ml) nebo o týden později, bude tato dávka zachována. U pacientek bez ovulační odpovědi bude dávka zvýšena na LE 5 mg denně po dobu pěti dnů, dokud nebude dosaženo LE 7,5 mg denně po dobu pěti dnů. Stejná dávka LE bude pokračovat v dalším cyklu, pokud se ukáže, že pacientky ovulují. A maximální denní dávka LE je 7,5 mg (tři pilulky) denně.

1.6 Monitorování a vyšetření během léčby A všichni jedinci budou instruováni k pravidelnému pohlavnímu styku po celou dobu studia. Optimální frekvence bude jednou za 2-3 dny. Před každým akupunkturním ošetřením ovulace bude zkontrolován těhotenský test z moči. A test hladiny progesteronu v séru bude kontrolován v místní laboratoři v den 3. týdne prvního cyklu a každý týden z posledních tří cyklů.

Transvaginální ultrazvukové vyšetření se uskuteční v očekávané luteální fázi cyklu a zpočátku bude naplánováno 3 týdny po zahájení léčby, s oknem 4 dnů na obě strany tohoto dne (tj. Den 17-25, za předpokladu zahájení léčby 3. den, nebo 19.-27. den, za předpokladu zahájení 5. dne). Ultrazvuk zahrnuje tloušťku a echogenitu endometria, stejně jako počet, velikost a echogenní charakteristiky folikulů/cyst na vaječníku (včetně počtu antrálních folikulů).

Vyšetřovatelé mohou rozhodnout, zda pacientky mají ovulační odpověď na základě výsledků sérové ​​hladiny progesteronu a transvaginálního ultrazvuku. Budou tři možné scénáře: ovulace, zpoždění ovulace a neovulace. 1) Ovulace, tj. hladina progesteronu v séru ve 3. týdnu byla vyšší než 3 ng/ml, a ultrazvuk může poskytnout předpokládaný důkaz ovulace. Zkontrolujte těhotenský test v moči k vyloučení těhotenství a začněte s LE tabletou 3.–5. den menstruace, jejíž dávka bude zachována; 2) Zpoždění ovulace, P<3 ng/ml, ale ultrazvuk ukáže, že existují známky vývoje folikulů (tj. folikul se středním průměrem ≥12 mm). Vyšetřovatelé mohou počkat ještě jeden týden a pokračovat v léčbě akupunkturou. Zkontrolujte těhotenský test v moči k vyloučení těhotenství a začněte s LE tabletou 3.–5. den menstruace, jejíž dávka bude zachována; 3) Bez ovulace, P<3 ng/ml a ultrazvukem nebyl nalezen žádný folikul se středním průměrem ≥12 mm. Pacientka také dostane tabletu LE v den 3-5 svého cyklu a bude instruována, aby zvýšila svůj studovaný lék o jednu tabletu denně po dobu pěti dnů.

Každá menstruace by měla být podrobně zaznamenána, včetně data, objemu a trvání menstruace.

1.7 Konec návštěvy před léčbou

1) Opakujte OGTT. 2) Sbírejte záznamy z menstruačního deníku. 1.8 Návštěva v těhotenství (pouze s početím)

1. Vyplňte dotaz na nežádoucí příhodu.
2. Odeberte krev pro stanovení kvantitativních hladin hCG v séru, dokud ultrazvuk nezaznamená gestační váčky (1500-2000 IU/ml).
3. Proveďte transvaginální ultrazvuk pro zjištění počtu gestačních váčků, umístění, rozměrů, přítomnosti a velikosti částí plodu a dokumentaci vizualizace pohybu srdce plodu, dokumentaci jakýchkoli abnormalit souvisejících s těhotenstvím, pokud se hladiny hCG nebo klinické projevy objeví jako těhotenství.

1.9 Konec léčebné návštěvy

1. Po ukončení léčby nebo těhotenství proveďte fyzikální vyšetření, včetně vitálních funkcí, výšky, hmotnosti, boků a pasu, stejně jako opakované vyšetření hirsutismu a akné.
2. Opakujte sérové ​​hladiny steroidů pohlavních hormonů a metabolický profil.
3. Opakujte OGTT.
4. Odeberte 20 ml krve a distribuujte 10 ml krve po separaci séra. Dalších 10ml krve je pro stanovení DNA.
5. Opakujte QOL, spánek, dotazníky úzkosti/deprese a kvantizační tabulku TCM.
6. Sbírejte deníky o menstruaci a pohlavním styku.
7. Zaznamenávejte nežádoucí příhody a souběžně užívané léky.
8. Zajistěte sledování pro subjekty, které otěhotněly, a získejte vydání záznamů pro těhotenství a novorozenecké záznamy.

1.10 Následná návštěva U žen, které mají probíhající těhotenství, budou přijata opatření ke sledování výsledku těhotenství na konci prvního trimestru a také po porodu nebo ukončení těhotenství. Všechna těhotenství (včetně vícečetných) budou sledována za účelem sledování hmotnosti, glukózové tolerance, krevního tlaku a růstu plodu a ke stanovení míry potratů, míry komplikací a výsledků těhotenství. Glukózová tolerance bude testována glukózovým screeningovým testem se 75 g glukózy provedeným u všech těhotenství ve 24.–28. týdnu těhotenství. Pacientky budou informovány, aby informovaly personál studie o výsledku těhotenství, a zkoušející získají od ošetřujících lékařů vydání záznamových formulářů, aby získali kopie příslušných lékařských záznamů. K určení porodní hmotnosti, délky gestace a případných prenatálních komplikací matky nebo novorozeneckých komplikací kojence budou vyžadovány porodní záznamy matky i novorozence. Telefonické kontakty budou zahájeny, pokud pacient nekontaktuje personál studie do šesti týdnů po původním odhadovaném datu porodu.

A vyšetřovatelé budou shromažďovat údaje o výsledcích těhotenství. Zkoušející budou sledovat výsledky všech subjektů, které mají pozitivní těhotenský screening v séru v průběhu této studie. Vyšetřovatelé zaznamenají biochemická těhotenství (definovaná jako pozitivní sérové ​​těhotenské screeningy bez ultrazvukově detekovaných těhotenství), mimoděložní těhotenství a všechny intrauterinní těhotenské ztráty před i po 20 týdnech, včetně zmeškaných potratů, spontánních potratů, elektivních potratů, úmrtí plodu a mrtvě narozených dětí. Vyšetřovatelé zhodnotí těhotenství a porodní záznamy matky a plodu, aby stanovili novorozeneckou morbiditu a mortalitu a přítomnost fetálních anomálií. Vyšetřovatelé z těchto záznamů vyjmou průvodní zdravotní a porodnické stavy, informace o expozici u všech ostatních použitých zdravotnických produktů, včetně přípravků na předpis, volně prodejných (OTC) přípravků, doplňků stravy, vakcín a vložitelných nebo implantovatelných zdravotnických prostředků. Vyšetřovatelé založí individuální kazuistiky pro všechny vrozené anomálie, které budou považovány za závažnou nežádoucí příhodu.

1.11 Analýza bezpečnosti Nežádoucí příhody budou kategorizovány a bude zdokumentováno procento pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody během období léčby. Budou provedeny chí-kvadrát testy, aby se prověřily rozdíly v podílu celkových a kategorií nežádoucích účinků.

1.12 Statistické testy Pro testování normálního rozdělení spojitých proměnných bude použit jeden vzorek Kolmogorova-Smirnovova testu. Spojité proměnné budou zobrazeny jako průměry ± standardní odchylky, pokud jsou normálně rozděleny, nebo jako mediány s mezikvartilovými rozsahy, pokud nejsou normálně rozděleny. Statistické srovnání bude provedeno podle záměru ošetřit Studentovým t-testem, Mann-Whitney U-testem a Wilcoxonovým znaménkovým testem pro spojité proměnné a případně χ2 testy pro kategorické proměnné. Všechny statistické analýzy dat budou provedeny pomocí programu SPSS verze 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) a P-hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou.