Die klinische Studie zur Akupunktur-Vorbehandlung bei PCOS (PCOSAPct)

1. Inhalt der Studie 1.1 Studiendesign Dies ist eine multizentrische, randomisierte, klinische Studie. 1.2 Themenwahl und Ausschluss

Zunächst werden 384 PCOS-Frauen mit anovulatorischer Unfruchtbarkeit aus vier Krankenhäusern auf dem chinesischen Festland rekrutiert: Abteilung für Traditionelle Chinesische Medizin im ersten angeschlossenen Krankenhaus der Guangzhou Medical University, Abteilung für Gynäkologie im Geburts- und Kinderkrankenhaus Xuzhou, Abteilung für Reproduktion in Dalian Municipal Women und Children's Medical Center und Department of Traditional Chinese Medicine im Hexian Memorial Affiliated Hospital der Southern Medical University, wenn sie die Einschlusskriterien erfüllen und nicht die Ausschlusskriterien haben. Berechtigte Probanden werden angesprochen und unterschreiben nach ausführlicher Aufklärung und Beratung die Einverständniserklärung. Rekrutierte Probanden werden randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt:

Behandlungsgruppe: eine 16-wöchige Akupunktur-Vorbehandlung gefolgt von LE und Kontrollgruppe: LE allein 1.3 Screening-Besuch 1.3.1 Holen Sie eine unterzeichnete Einverständniserklärung ein 1.3.2 Vollständige körperliche Untersuchung Führen Sie eine vollständige körperliche Untersuchung durch, einschließlich Größe, Gewicht, Hüft- und Taillenumfang. Größe und Gewicht werden auf 0,1 cm bzw. 0,1 kg genau aufgezeichnet. Taillen- und Hüftumfang werden auf 1 cm genau erfasst. Und Beurteilung von Hirsutismus durch Ferriamn-Gallwey-Score (FG), Akne-Standard-Akne-Läsionszählungen und gynäkologische Untersuchung mit Pap-Abstrich oder TCT.

1.3.3 Führen Sie einen transvaginalen Ultraschall der Gebärmutter und der Eierstöcke durch

1. Uterus, einschließlich der Uterusabmessungen, Endometriumdicke und Echotyp, andere Uterusanomalien, Vorhandensein und Größe von Leiomyomen, werden durch transvaginalen Ultraschall erhalten.
2. Anzahl der Eierstöcke, einschließlich der Eierstockgröße in drei Dimensionen, der Größe des größten Eierstockfollikels/der größten Eierstockzyste und der Größe jedes Follikels mit einem mittleren Durchmesser von mehr als 10 mm, sowie der gesamten Antrumfollikel (kleine Follikel mit einem mittleren Durchmesser < 10 mm). Eierstock wird durch transvaginalen Ultraschall erhalten.

1.3.4 Schwangerschaftstest im Urin überprüfen 1.3.5 Laboruntersuchung

1. Serumspiegel von Sexualhormonsteroiden einschließlich Blutfollikel-stimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH), Östrogen (E2), Prolaktin (PRL) und T, freies Testosteron, Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon ( TSH) wird am zweiten Tag der Spontanperiode oder einer Abbruchblutung bestimmt.
2. Nüchternblut wurde entnommen, um die Untersuchung des Stoffwechsel- und Sicherheitsprofils zu bestimmen, einschließlich Nüchternblutzucker, Insulin, C-Peptid, HbA1c, Triglyceride, Gesamtcholesterin, Lipoprotein hoher Dichte (HDL-C), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL-C), CBC-, Nieren- und Leberprofil.
3. Der orale Glukosetoleranztest (OGTT) mit 75 g Glukose wird bei allen Probanden nach nächtlichem Fasten durchgeführt. Blutproben werden entnommen, um Plasmaglukose und Seruminsulin bei 0, 60 und 120 Minuten während des OGTT zu messen.

1.3.6 Vollständige Fragebögen Die Lebensqualität wird mit der Kurzform 36 (SF-36), der chinesischen Lebensqualität (ChiQOL), Schlaffragebögen und dem Fragebogen zum polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOS-QOL) erfasst. Die Ermittler werden auch Symptome von Angstzuständen und Depressionen anhand der Zung-SAS- und Zung-SDS-Fragebögen bewerten. Und vervollständigen Sie die Quantisierungstabelle der Syndrome der traditionellen chinesischen Medizin (TCM) über PCOS.

1.3.7 Ausschluss anderer Unfruchtbarkeitsfaktoren des Paares Die Spermienanalyse des Mannes und die Eileiterdurchgängigkeit der Patientin werden beurteilt.

1.3.8 Präkonzeptionelle Beratung Füllen Sie den Fragebogen zu Risikofaktoren für genetische Störungen, TORCH-Screening (Toxoplasmose, Röteln, Zytomegalievirus und Herpesvirus) und HIV-Screening und Folsäureverschreibung aus.

1.3.9 Progestin-Entzug Stellen Sie ein Progestin-Rezept bereit, um eine Entzugsblutung auszulösen, mit Anweisungen zum Beginn der Medikation, sobald die Eignung festgestellt wurde.

1.4 Baseline-Besuch 1.4.1 Verteilung des Schwangerschaftstests zu Hause 1.4.2 Folat verteilen 1.4.3 Verteilen von Geschlechtsverkehr- und Menstruationsprotokollen 1.4.4 Entnehmen Sie eine Blutprobe für die Aufbewahrung und die DNA. Sammeln Sie 20 ml Blut und lagern Sie 10 ml Blut verteilt nach der Serumtrennung. Weitere 10 ml Blut dienen der DNA-Bestimmung.

1.5 Interventionswaffen

Geeignete Patienten werden in einen der beiden Arme randomisiert:

Behandlungsgruppe: d.h. eine 16-wöchige Akupunktur-Vorbehandlung gefolgt von LE. Die Akupunkturbehandlung beginnt am 3.-5. Tag nach einer Spontanperiode oder nach einer Entzugsblutung nach Progestin. Alle Probanden werden aufgefordert, während der 16-wöchigen Akupunktur-Vorbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden. Sie erhalten dreimal pro Woche eine Akupunkturbehandlung. Jede Behandlungssitzung dauert 30 Minuten und kann durch ein Intervall von 1-3 Tagen getrennt werden, mit maximal 48 Behandlungssitzungen während 16 Wochen. Nach 16 Wochen Akupunkturbehandlung beginnt LE am 2.-3. Tag nach einer Spontanperiode oder nach einer Abbruchblutung nach Gestagengabe. Die Probanden werden angewiesen, während der Zyklen regelmäßig Geschlechtsverkehr zu haben.

Kontrollgruppe: d.h. LE allein. LE wird am Tag 3-5 nach einer Spontanperiode oder einer Entzugsblutung nach Progestin begonnen. Die Probanden werden angewiesen, während der Zyklen regelmäßig Geschlechtsverkehr zu haben.

1.5.1 Akupunkturprotokoll Die Forscher stützen die Begründung der Akupunkturprotokolle auf westliche medizinische Theorien und das Studienprotokoll folgt den CONSORT- und STRICTA-Empfehlungen mit detaillierten Beschreibungen der Behandlung, einschließlich der Anzahl der verwendeten Nadeln, der Art und Weise der Nadelstimulation (manuell, elektrisch) und der Frequenz Anzahl der Sitzungen und Dauer der Behandlung. Die Ermittler verwenden festgelegte Akupunkturprotokolle.

Sterilisierte Einwegnadeln aus Edelstahl, 0,25 x 30 mm und 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, China) wird bis zu einer Tiefe von 15-35 mm in segmentale Akupunkturpunkte eingeführt, die sich in Bauch- und Beinmuskeln befinden und deren Innervationen den Eierstöcken entsprechen. Bei jeder zweiten Behandlung werden zwei Sätze von Akupunkturpunkten abgewechselt. Der erste Satz besteht aus Konzeptionsgefäß (CV) 3, CV 12 und Magen (ST) 29 bilateral und in den Muskeln oberhalb des Knies, ST 34 und ST 33 bilateral und unterhalb des Knies, Milz (SP) 6 und ST 36 . Nadeln werden auch in extrasegmentale Akupunkturpunkte gesetzt, die den Dickdarm (LI) 4 der Eierstöcke nicht bilateral innervieren. Insgesamt werden 14 Nadeln platziert und alle werden manuell stimuliert, indem die Nadel einmal gedreht wird, um beim Einführen ein Nadelgefühl (de Qi) hervorzurufen. Folgende Punkte werden mit einem Elektrostimulator verbunden (Exportabteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 bis CV 12, ST 29 beidseitig und ST34 bis ST 33 beidseitig. Die Stimulation erfolgt als Niederfrequenz-EA mit 2 Hz, 0,3 ms Impulslänge und mit einer Intensität, die angepasst ist, um lokale Muskelkontraktionen ohne Schmerzen oder Beschwerden zu erzeugen. Nadeln, die nicht mit dem elektrischen Stimulator verbunden sind, werden alle 10 Minuten manuell stimuliert, um ein Nadelgefühl hervorzurufen, insgesamt viermal. Der zweite Satz besteht aus 14 Nadeln, die in segmentalen Abdominalpunkten platziert und elektrisch stimuliert werden: ST 27 bilateral, CV6 verbunden mit CV10; und Beinpunkte: SP10 verbunden mit einem Nicht-Akupunkturpunkt, der sich 6 Cun proximal der medialen Grenze der Patella befindet (elektrische Stimulation), und SP 6 und Leber (LR) 3 bilateral (manuelle Stimulation). Zusätzliche segmentale Punkte sind Perikard (PC) 6 bilateral (manuelle Stimulation).

1.5.2 Nadeleinführtechnik Die Nadeleinführung sollte sanft sein. Straffen Sie die Haut, indem Sie um den Bereich der Nadeleinstichstelle herum drücken und die Nadel vorsichtig einführen. Mach es nicht zu schnell, sei sanft.

1.5.3 Nadeln und Stimulationsnadeln sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nadelstärke: 0,25 x 30 mm oder 0,30 x 40 oder 0,30 x 50 mm. Wählen Sie die Nadellänge in Bezug auf den BMI des Patienten. Wenn der Patient einen niedrigen BMI hat und dünn ist, verwenden Sie die 0,25 x 30 mm Nadel. Wenn der Patient übergewichtig ist, verwenden Sie die 0,30 x 40 mm Nadeln. Übergewichtige Patienten verwenden eine Nadel der Größe 0,30 x 50 oder 75 mm. Die Einführtiefe kann von Patient zu Patient variieren. Sie sollten so tief platziert werden, dass sie Muskel-/Fasergewebe erreichen. Wenn die Nadel eingeführt wird, stimulieren Sie die Nadel sanft bis de Qi (Nadelgefühl, das die Aktivierung sensorischer Afferenzen widerspiegelt). Sobald de Qi erreicht ist, stellen Sie sicher, dass die Nadel nicht schmerzt oder Schmerzen und Beschwerden verursacht.

Befestigen Sie die Elektroden gemäß dem Protokoll. Schalten Sie den Stimulator ein (Programm 10) und erhöhen Sie die Intensität. Anweisungen an den Patienten: "So hoch wie möglich, aber ohne Schmerzen oder Beschwerden". Beginnen Sie nicht mit zu intensiver Stimulation. Nach 10 Minuten stimulieren Sie die Nadeln ohne Strom und fragen Sie, ob die Intensität der elektrischen Stimulation in Ordnung ist oder ob sie erhöht/verringert werden sollte. Wiederholen Sie nach 20 Minuten und noch einmal nach 30 Minuten. Schalten Sie den Stimulator aus und lassen Sie den Patienten frei.

1.5.4 Akupunkturbehandlung

1. Notieren Sie die Tageszeit und den Namen des Akupunkteurs, wenn der Patient Akupunktur erhält.
2. Beachten Sie die Stimulationsintensität (mA). Sie kann zwischen den verschiedenen Elektroden variieren. Beachten Sie die Reichweite, z. 1,2 - 3,0 mA.
3. Beachten Sie alle anderen Ereignisse, die die Behandlung beeinflussen können (positiv oder negativ).
4. Begleitmedikation beachten.
5. Sammeln Sie Menstruations- und Geschlechtsverkehrstagebücher am Ende jedes Zyklus.
6. Überprüfen Sie den Schwangerschaftstest im Urin vor jeder Akupunkturbehandlung. Bei positivem Schwangerschaftstest sollte keine Akupunkturbehandlung durchgeführt werden.

1.5.5 Letrozol Nach 16 Wochen Akupunktur-Vorbehandlung, die die Patienten der Interventionsgruppe und die Patienten der Kontrollgruppe erhalten, erhalten LE (Femara, Novartis Pharmaceuticals), beginnend mit 2,5 mg täglich von Tag 2-3 für 5 Tage nach a Abbruchblutung. Die Teilnehmer werden für bis zu 4 Zyklen behandelt. Wenn die Patientin schwanger ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn es Anzeichen für einen Eisprung gibt (z. der Serum-Progesteronspiegel in der 3. Woche höher als 3 ng/ml war) oder um eine Woche verzögert, wird diese Dosis beibehalten. Bei Patientinnen ohne ovulatorische Reaktion wird die Dosis auf 5 mg LE pro Tag für fünf Tage erhöht, bis LE 7,5 mg pro Tag für fünf Tage erreicht werden. Die gleiche LE-Dosis wird im nächsten Zyklus fortgesetzt, wenn bei den Patienten ein Eisprung nachweisbar ist. Und die maximale Tagesdosis von LE beträgt 7,5 mg (drei Pillen) täglich.

1.6 Überwachung und Untersuchung während der Behandlung Alle Probanden werden angewiesen, während der gesamten Studiendauer regelmäßig Geschlechtsverkehr zu haben. Die optimale Häufigkeit ist einmal alle 2-3 Tage. Der Schwangerschaftstest im Urin wird vor jeder Akupunkturbehandlung auf den Eisprung überprüft. Der Test des Serumprogesteronspiegels wird in der 3. Woche des ersten Zyklus und jede Woche der letzten drei Zyklen täglich im örtlichen Labor überprüft.

Die transvaginale Ultraschalluntersuchung findet in der erwarteten Lutealphase des Zyklus statt und wird zunächst 3 Wochen nach Beginn der Medikation geplant, mit einem Zeitfenster von 4 Tagen auf beiden Seiten dieses Tages (d. h. Tag 17–25, unter der Annahme eines Medikationsbeginns an Tag 3, oder Tag 19–27, unter der Annahme eines Beginns an Tag 5). Der Ultraschall umfasst die Dicke und Echogenität des Endometriums sowie die Anzahl, Größe und echogenen Eigenschaften von Follikeln/Zysten am Eierstock (einschließlich einer Antralfollikelzahl).

Die Ermittler können anhand der Ergebnisse des Serumprogesteronspiegels und des transvaginalen Ultraschalls entscheiden, ob die Patientinnen auf den Eisprung ansprechen. Es gibt drei mögliche Szenarien: Eisprung, Verzögerung des Eisprungs und Nicht-Eisprung. 1) Ovulation, d. h. der Progesteronspiegel im Serum war in der 3. Woche höher als 3 ng/ml, und Ultraschall kann einen mutmaßlichen Hinweis auf eine Ovulation liefern. Überprüfen Sie den Schwangerschaftstest im Urin, um eine Schwangerschaft auszuschließen, und beginnen Sie mit der LE-Tablette am 3. bis 5. Tag der Menstruation, deren Dosis beibehalten wird. 2) Verzögerung des Eisprungs, P < 3 ng/ml, aber der Ultraschall zeigt, dass es Hinweise auf eine Follikelentwicklung gibt (d. h. ein Follikel mit einem mittleren Durchmesser von ≥ 12 mm). Die Ermittler können eine weitere Woche warten und die Akupunkturbehandlung fortsetzen. Überprüfen Sie den Schwangerschaftstest im Urin, um eine Schwangerschaft auszuschließen, und beginnen Sie mit der LE-Tablette am 3. bis 5. Tag der Menstruation, deren Dosis beibehalten wird. 3) Keine Ovulation, P < 3 ng/ml, und der Ultraschall findet keinen Follikel mit einem mittleren Durchmesser ≥ 12 mm. Die Patientin erhält außerdem an Tag 3-5 ihres Zyklus eine LE-Tablette und wird angewiesen, ihr Studienmedikament fünf Tage lang um eine Tablette pro Tag zu erhöhen.

Jede Menstruation sollte detailliert aufgezeichnet werden, einschließlich Datum, Volumen und Dauer der Menstruation.

1.7 Ende des Besuchs vor der Behandlung

1) OGTT wiederholen. 2) Sammeln Sie Menstruationsjournalprotokolle. 1.8 Schwangerschaftsbesuch (nur bei Empfängnis)

1. Vollständige Abfrage zu unerwünschten Ereignissen.
2. Nehmen Sie Blut für quantitative hCG-Serumspiegel ab, bis der Ultraschall die Fruchtblase (1500-2000 IE/ml) beobachten kann.
3. Führen Sie einen transvaginalen Ultraschall durch, um die Anzahl der Gestationssäcke, den Ort, die Abmessungen, das Vorhandensein und die Größe der fötalen Teile und die Dokumentation der Visualisierung der fetalen Herzbewegung, die Dokumentation aller schwangerschaftsbedingten Anomalien, wenn hCG-Spiegel oder klinische Manifestationen als Schwangerschaft auftreten, durchzuführen.

1.9 Besuch am Ende der Behandlung

1. Führen Sie eine körperliche Untersuchung durch, einschließlich Vitalfunktionen, Größe, Gewicht, Hüft- und Taillenmessungen sowie wiederholte Hirsutismus- und Akne-Bewertungen nach Ende der Behandlung oder Schwangerschaft.
2. Wiederholen Sie die Serumspiegel der Sexualhormonsteroide und das Stoffwechselprofil.
3. Wiederholen Sie OGTT.
4. Sammeln Sie 20 ml Blut und lagern Sie 10 ml Blut verteilt nach der Serumtrennung. Weitere 10 ml Blut dienen der DNA-Bestimmung.
5. Wiederholen Sie die QOL-, Schlaf-, Angst-/Depressionsfragebögen und die Quantisierungstabelle der TCM.
6. Sammeln Sie Menstruations- und Geschlechtsverkehrstagebücher.
7. Notieren Sie unerwünschte Ereignisse und Begleitmedikationen.
8. Organisieren Sie eine Nachsorge für Probanden, die schwanger geworden sind, und erhalten Sie die Freigabe von Aufzeichnungen für Schwangerschafts- und Neugeborenenaufzeichnungen.

1.10 Nachsorgeuntersuchung Bei Frauen mit anhaltender Schwangerschaft werden Vorkehrungen getroffen, um den Ausgang der Schwangerschaft am Ende des ersten Trimesters und auch nach der Entbindung oder dem Schwangerschaftsabbruch zu verfolgen. Alle Schwangerschaften (einschließlich Mehrlingsschwangerschaften) werden überwacht, um das Gewicht, die Glukosetoleranz, den Blutdruck und das fötale Wachstum zu überwachen und die Abtreibungsrate, Komplikationsraten und Schwangerschaftsausgänge zu bestimmen. Die Glukosetoleranz wird bei allen Schwangerschaften in der 24.-28. Schwangerschaftswoche durch einen Glukose-Screening-Test mit 75 g Glukose getestet. Die Patientinnen werden darüber informiert, dass sie das Studienpersonal über das Ergebnis der Schwangerschaft informieren sollen, und die Prüfärzte erhalten von den behandelnden Ärzten Freigabeformulare, um Kopien der relevanten Krankenakten zu erhalten. Entbindungsaufzeichnungen sowohl der Mutter als auch des Neugeborenen werden angefordert, um das Geburtsgewicht, die Dauer der Schwangerschaft und alle vorgeburtlichen Komplikationen der Mutter oder Neugeborenenkomplikationen des Säuglings zu bestimmen. Telefonische Kontakte werden aufgenommen, wenn der Patient das Studienpersonal nicht bis sechs Wochen nach dem ursprünglich geschätzten Datum der Entbindung kontaktiert hat.

Und die Ermittler werden Daten zum Schwangerschaftsergebnis sammeln. Die Ermittler werden die Ergebnisse aller Probanden verfolgen, die im Verlauf dieser Studie einen positiven Serumschwangerschaftsscreen haben. Die Ermittler werden biochemische Schwangerschaften (definiert als positive Serumschwangerschaftsscreens ohne durch Ultraschall erkannte Schwangerschaften), Eileiterschwangerschaften und alle intrauterinen Schwangerschaftsverluste sowohl vor als auch nach 20 Wochen aufzeichnen, einschließlich verpasster Abtreibungen, spontaner Abtreibungen, elektiver Abtreibungen, fetaler Todesfälle und Totgeburten. Die Ermittler werden Schwangerschafts- und Geburtsaufzeichnungen der Mutter und des Fötus überprüfen, um die neonatale Morbidität und Mortalität sowie das Vorhandensein fötaler Anomalien festzustellen. Die Ermittler extrahieren aus diesen Aufzeichnungen begleitende medizinische und geburtshilfliche Erkrankungen, Expositionsinformationen zu allen anderen verwendeten medizinischen Produkten, einschließlich verschreibungspflichtiger Produkte, rezeptfreier (OTC) Produkte, Nahrungsergänzungsmittel, Impfstoffe und einführbarer oder implantierbarer medizinischer Geräte. Die Ermittler werden Einzelfallberichte für alle angeborenen Anomalien einreichen, die als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse betrachtet werden.

1.11 Sicherheitsanalyse Unerwünschte Ereignisse werden kategorisiert und der Prozentsatz der Patienten, bei denen während des Behandlungszeitraums unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten, wird dokumentiert. Chi-Quadrat-Tests werden durchgeführt, um Unterschiede im Anteil an der Gesamtzahl und den Kategorien unerwünschter Ereignisse zu untersuchen.

1.12 Statistische Tests Eine Stichprobe des Kolmogorov-Smirnov-Tests wird verwendet, um die Normalverteilung kontinuierlicher Variablen zu testen. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte ± Standardabweichungen angezeigt, wenn sie normalverteilt sind, oder als Mediane mit Interquartilsabständen, wenn sie nicht normalverteilt sind. Der statistische Vergleich wird gemäß der Behandlungsabsicht durch den Student-t-Test, den Mann-Whitney-U-Test und den Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test für kontinuierliche Variablen und gegebenenfalls durch χ2-Tests für kategoriale Variablen durchgeführt. Alle statistischen Analysen der Daten werden mit der SPSS-Programmversion 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt, und ein P-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.