Det kliniske forsøg med akupunktur-forbehandling af PCOS (PCOSAPct)

1. Undersøgelsesindhold 1.1 Undersøgelsesdesign Dette er et multicentreret, randomiseret, klinisk forsøg. 1.2 Emnevalg og udelukkelse

I første omgang vil 384 PCOS-kvinder anovulatorisk infertilitet blive rekrutteret fra fire hospitaler på det kinesiske fastland: Afdelingen for Traditionel Kinesisk Medicin på det første tilknyttede hospital ved Guangzhou Medical University, Afdelingen for Gynækologi i Xuzhou, føde- og børnesundhedshospitalet, Afdelingen for Reproduktion i Dalian kommunale kvinder og Children's Medical Center, og Institut for Traditionel Kinesisk Medicin i Hexian Memorial-tilknyttet hospital ved Southern Medical University, hvis de opfylder inklusionskriterierne og ikke har eksklusionskriterierne. Støtteberettigede forsøgspersoner vil blive kontaktet og underskrive samtykkeerklæringen efter detaljeret forklaring og rådgivning. Rekruterede forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​to grupper:

Behandlingsgruppe: en 16 ugers akupunktur forbehandling efterfulgt af LE og kontrolgruppe: LE alene 1.3 Screeningsbesøg 1.3.1 Indhent underskrevet informeret samtykke 1.3.2 Fuldstændig fysisk undersøgelse Udfør fuldstændig fysisk undersøgelse inklusive højde, vægt, hofte- og taljemål. Højde og vægt vil blive registreret til nærmeste hhv. 0,1 cm og 0,1 kg. Talje- og hofteomkreds vil blive registreret til nærmeste 1 cm. Og vurdering af hirsutisme ved Ferriamn Gallwey score (FG), acne standard acne læsioner tæller, og bækken undersøgelse med Pap smear eller TCT.

1.3.3 Udfør transvaginal ultralyd af livmoderen og æggestokkene

1. Uterus, inklusive livmoderdimensioner, endometrietykkelse og ekkotype, andre uterine abnormiteter, tilstedeværelse og størrelse af leiomyom vil blive opnået gennem transvaginal ultralyd.
2. Ovarier, inklusive ovariestørrelsen i tre dimensioner, størrelsen af ​​den største ovariefollikel/cyste og størrelsen af ​​hver follikel med en gennemsnitlig diameter større end 10 mm, og total antral follikel (små follikler med middeldiameter < 10 mm) af hver æggestokken vil blive opnået gennem transvaginal ultralyd.

1.3.4 Tjek uringraviditetstest 1.3.5 Laboratorieundersøgelse

1. Serumniveauer af kønshormonsteroider inklusive blodfollikelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH), østrogen (E2), prolaktin (PRL) og T, frit testosteron, kønshormonbindende globulin (SHBG) og skjoldbruskkirtelstimulerende hormon ( TSH) vil blive evalueret på den anden dag af den spontane menstruation eller en abstinensblødning.
2. Fastende blod blev taget for at bestemme undersøgelsen af ​​metabolisk og sikkerhedsprofil, herunder fastende blodsukker, insulin, C-peptid, HbA1c, triglycerider, total kolesterol, high density lipoprotein (HDL-C), low density lipoprotein (LDL-C), CBC-, nyre- og leverprofil.
3. Den orale glukosetolerancetest (OGTT) med 75 g glukose vil blive udført i alle forsøgspersoner efter en natlig faste. Blodprøver vil blive taget for at måle plasmaglucose og seruminsulin ved 0, 60 og 120 minutter under OGTT.

1.3.6 Fuldstændige spørgeskemaer Livskvalitet vil blive vurderet ved den korte formular 36(SF-36), den kinesiske livskvalitet (ChiQOL), soveskemaer og det polycystiske ovariesyndrom-spørgeskema (PCOS-QOL). Efterforskere vil også vurdere symptomer på angst og depression ved hjælp af Zung SAS og Zung SDS spørgeskemaer. Og fuldfør kvantiseringstabellen for traditionel kinesisk medicin (TCM) syndromer om PCOS.

1.3.7 Udelukkelse af andre infertilitetsfaktorer hos parret. Sædanalysen af ​​patientens mand og æggelederne vil blive vurderet.

1.3.8 Rådgivning om prækonception Udfyld spørgeskemaet over risikofaktorer for genetiske lidelser, TORCH-screening (Toxoplasmose, Røde hunde, Cytomegalo Virus og Herpes Virus) og HIV-screening og recept på folinsyre.

1.3.9 Progestinabstinenser Giv gestagenrecept for at fremkalde abstinensblødninger med instruktioner om at begynde medicinering, når berettigelsen er bestemt.

1.4 Baseline-besøg 1.4.1 Uddel hjemmegraviditetstest 1.4.2 Fordel folat 1.4.3 Uddel samleje og menstruationsjournal logs 1.4.4 Tag blodprøve til depot og DNA. Saml 20 ml blod, og fordelt opbevar 10 ml blod efter serumseparation. Andet 10 ml blod er til bestemmelse af DNA.

1.5 Interventionsarme

Kvalificerede patienter vil blive randomiseret i en af ​​de to arme:

Behandlingsgruppe: det vil sige en 16 ugers akupunkturforbehandling efterfulgt af LE. Akupunkturbehandling starter på dag 3-5 efter en spontan menstruation eller efter en abstinensblødning efter gestagen. Alle forsøgspersoner vil blive bedt om at bruge prævention under den 16 ugers akupunkturforbehandling. De får akupunkturbehandling tre gange om ugen. Hver behandlingssession varer 30 minutter og kan adskilles med et interval på 1-3 dage, med maksimalt 48 behandlingssessioner i løbet af 16 uger. Efter 16 ugers akupunkturbehandling starter LE på dag 2-3 efter en spontan menstruation eller efter en abstinensblødning efter progestinadministration. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at have samleje regelmæssigt i løbet af cyklusserne.

Kontrolgruppe: dvs. LE alene. LE vil blive startet på dag 3-5 efter en spontan menstruation eller en abstinensblødning efter gestagen. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i at have samleje regelmæssigt i løbet af cyklusserne.

1.5.1 Akupunkturprotokol Efterforskere baserer rationalet for akupunkturprotokoller på vestlige medicinske teorier, og undersøgelsesprotokollen følger CONSORT- og STRICTA-anbefalingerne med detaljerede beskrivelser af behandlingen, herunder antallet af brugte nåle, hvordan nåle vil blive stimuleret (manuelt, elektrisk), frekvens af sessioner og længden af ​​behandlingsperioden. Efterforskere vil bruge faste akupunkturprotokoller.

Engangs, steriliserede engangsnåle lavet af rustfrit stål, 0,25 x 30 mm og 0,30 x 40/50 mm (Hwoto, Suzhou Medical Appliance Fact. 215005 Suzhou, Kina) vil blive indsat i en dybde på 15-35 mm i segmentale akupunkturpunkter placeret i mave- og benmuskler med innervationer svarende til æggestokkene. To sæt akupunkturpunkter vil blive vekslet hver anden behandling. Det første sæt består af undfangelseskar (CV) 3, CV 12 og mave (ST) 29 bilateralt og i musklerne over knæet, ST 34 og ST 33 bilateralt og under knæet, milt (SP) 6 og ST 36 . Nåle vil også blive placeret i ekstra segmentale akupunkturpunkter, der ikke innerverer æggestokkene tyktarmen (LI) 4 bilateralt. I alt 14 nåle vil blive placeret, og alle vil blive stimuleret manuelt ved at dreje nålen for at fremkalde nålefornemmelse (de qi) én gang, når den indsættes. Følgende punkter vil blive forbundet til en elektrisk stimulator (Export Abteilung, Schwa-Medico GmbH, Wetzlarer Str. 41-43; 35630 Ehringshausen): CV 3 til CV 12, ST 29 bilateral og ST34 til ST 33 bilateral. Stimulering gives som lavfrekvent EA på 2Hz, 0,3 ms pulslængde og med en intensitet, der er justeret til at producere lokale muskelsammentrækninger uden smerte eller ubehag. Nåle, der ikke er tilsluttet den elektriske stimulator, stimuleres manuelt for at fremkalde nålefornemmelse hvert 10. minut, i alt 4 gange. Det andet sæt består af 14 nåle placeret i segmentale abdominale punkter og stimuleret elektrisk: ST 27 bilateralt, CV6 forbundet til CV10; og benpunkter: SP10 forbundet til et ikke-akupunkturpunkt placeret 6 cun proksimalt for patellas mediale kant (elektrisk stimulering), og SP 6 og lever (LR) 3 bilateralt (manuel stimulering). Ekstra segmentale punkter er perikardium (PC) 6 bilateralt (manuel stimulation).

1.5.2 Nåleindføringsteknik Nåleindsættelsen skal være skånsom. Stram huden ved at trykke rundt om det område, hvor kanylen indsættes, og indsæt forsigtigt nålen. Gør det ikke for hurtigt, vær blid.

1.5.3 Nåle og stimulation Nåle er til engangsbrug. Nålestørrelse: 0,25x30 mm eller 0,30 x 40 eller 0,30 x 50 mm. Vælg nålængde i forhold til patientens BMI. Hvis patienten har et lavt BMI og er tynd, skal du bruge 0,25 x 30 mm nålen. Hvis patienten er overvægtig, skal du bruge 0,30 x 40 mm nåle. Overvægtige patienter, brug nål med størrelsen 0,30 x 50 eller 75 mm. Indføringsdybden kan variere fra patient til patient. De skal placeres med en dybde, der er dyb nok til at nå muskel/fibrøst væv. Når nålen er indsat, stimuleres nålen forsigtigt indtil de qi (nålefornemmelse, der afspejler aktivering af sensoriske afferenter). Så snart de qi er nået, skal du sørge for, at nålen ikke gør ondt eller forårsager smerte og ubehag.

Fastgør elektroderne i henhold til protokollen. Tænd for stimulatoren (program 10) og øg intensiteten. Instruktion til patienten: "Så højt som muligt, men uden smerter eller ubehag". Start ikke med for intensiv stimulering. Stimuler efter 10 minutter nåle uden strøm og spørg om intensiteten af ​​den elektriske stimulation er ok, eller om den skal øges/sænkes. Gentag efter 20 minutter og igen efter 30 minutter. Sluk for stimulatoren, og slip patienten.

1.5.4 Akupunkturbehandling

1. Registrer tidspunktet på dagen og akupunktørens navn, når patienten får akupunktur.
2. Bemærk intensiteten af ​​stimulation (mA). Det kan variere mellem de forskellige elektroder. Bemærk rækkevidden f.eks. 1,2 - 3,0 mA.
3. Bemærk eventuelle andre hændelser, der kan påvirke behandlingen (positive eller negative).
4. Bemærk samtidig medicin.
5. Indsaml menstruations- og samlejejournaler i slutningen af ​​hver cyklus.
6. Tjek uringraviditetstest før hver akupunkturbehandling. Hvis graviditetstesten er positiv, bør der ikke udføres akupunkturbehandling.

1.5.5 Letrozol Efter 16 ugers akupunktur forbehandling, vil patienterne i interventionsgruppen og patienterne i kontrolgruppen modtage LE (Femara, Novartis Pharmaceuticals), startende fra 2,5 mg dagligt fra dag 2-3 i 5 dage efter en abstinensblødning. Deltagerne behandles i op til 4 cyklusser. Hvis patienten er gravid, bør behandlingen stoppes.

Hvis der er tegn på ægløsning (dvs. serumprogesteronniveauet den 3. uge var højere end 3 ng/ml) eller forsinket en uge, vil denne dosis blive opretholdt. Hos patienter uden ovulatorisk respons vil dosis blive øget til LE 5 mg dagligt i fem dage, indtil LE 7,5 mg dagligt i fem dage nås. Den samme LE-dosis vil blive fortsat i den næste cyklus, hvis patienterne viser sig at have ægløsning. Og den maksimale daglige dosis af LE er 7,5 mg (tre piller) dagligt.

1.6 Monitorering og undersøgelse under behandlingen Og alle forsøgspersoner vil blive instrueret i at have samleje regelmæssigt i hele studieperioden. Den optimale frekvens vil være en gang hver 2.-3. dag. Uringraviditetstest vil blive tjekket før hver akupunkturbehandling af ægløsning. Og serumprogesteronniveautest vil blive kontrolleret i det lokale laboratorium om dagen den 3. uge af den første cyklus og hver uge af de sidste tre cyklusser.

Den transvaginale ultralydsundersøgelse vil finde sted i den forventede luteale fase af cyklussen og vil i første omgang blive planlagt 3 uger efter påbegyndelse af medicinering med et vindue på 4 dage på hver side af denne dag (dvs. Dag 17-25, forudsat en dag 3 medicin start, eller dag 19-27, forudsat en dag 5 start). Ultralyden omfatter endometrietykkelsen og ekkogeniciteten samt antallet, størrelsen og ekkoegenskaberne af follikler/cyster på æggestokken (inklusive en antral follikeltælling).

Efterforskere kan afgøre, om patienterne får ægløsningsrespons baseret på resultaterne af serumprogesteronniveauet og transvaginal ultralyd. Der vil være tre mulige scenarier: ægløsning, ægløsningsforsinkelse og ikke-ægløsning. 1) Ægløsning, dvs. serumprogesteronniveau på 3. uge var højere end 3 ng/ml, og ultralyd kan give formodede tegn på ægløsning. Tjek uringraviditetstest for at udelukke graviditet og start med LE-tablet på dag 3-5 af menstruationen, og hvis dosis vil blive opretholdt; 2) Ægløsningsforsinkelse, P<3 ng/ml, men ultralyden vil vise, at der er tegn på follikeludvikling (dvs. en follikel med en middeldiameter ≥12 mm). Efterforskerne kan vente en uge mere og fortsætte akupunkturbehandlingen. Tjek uringraviditetstest for at udelukke graviditet og start med LE-tablet på dag 3-5 af menstruationen, og hvis dosis vil blive opretholdt; 3) Ikke-ægløsning, P<3 ng/ml, og ultralyden vil ikke finde nogen follikel med en middeldiameter ≥12 mm. Patienten vil også modtage LE-tablet på dag 3-5 i sin cyklus, og hun vil blive instrueret i at øge sit studielægemiddel med én tablet om dagen i fem dage.

Hver menstruation skal registreres detaljeret, herunder dato, volumen og varighed af menstruationen.

1.7 Afslutning af forbehandlingsbesøg

1) Gentag OGTT. 2) Saml menstruationsjournal logs. 1.8 Graviditetsbesøg (kun ved undfangelse)

1. Fuldfør forespørgsel om uønskede hændelser.
2. Tag blod for serumkvantitative hCG-niveauer, indtil ultralyden kan observere svangerskabssækkene (1500-2000IU/ml).
3. Udfør transvaginal ultralyd for antallet af svangerskabssække, placering, dimensioner, tilstedeværelse og størrelse af fosterdele, og dokumentation af visualisering af fosterets hjertebevægelse, dokumentation af eventuelle graviditetsrelaterede abnormiteter, når hCG-niveauer eller kliniske manifestationer vises som graviditet.

1.9 Afslutning af behandlingsbesøg

1. Udfør fysisk undersøgelse, herunder vitale tegn, højde, vægt, hofte- og taljemål samt gentagelse af hirsutisme og acnevurderinger efter endt behandling eller graviditet.
2. Gentag serumniveauerne af kønshormonsteroider og metabolisk profil.
3. Gentag OGTT.
4. Saml 20 ml blod, og fordelt opbevar 10 ml blod efter serumseparation. Andet 10 ml blod er til bestemmelse af DNA.
5. Gentag QOL, søvn, angst/depression spørgeskemaer og kvantiseringstabellen for TCM.
6. Saml menstruations- og samlejejournaler.
7. Registrer bivirkninger og samtidig medicin.
8. Arranger opfølgning for forsøgspersoner, der er blevet undfanget, og indhent frigivelse af journaler for graviditet og neonatale journaler.

1.10 Opfølgningsbesøg For de kvinder, der har en igangværende graviditet, vil der blive truffet ordninger for at følge graviditetens udfald i slutningen af ​​første trimester og også efter fødslen eller svangerskabsafbrydelsen. Alle graviditeter (inklusive multiple) vil blive fulgt for at overvåge vægt, glukosetolerance, blodtryk og fostervækst og for at bestemme abortraten, komplikationsraten og graviditetsudfald. Glucosetolerancen vil blive testet ved glukosescreeningstest med 75 g glukose udført i alle graviditeter ved 24-28 ugers graviditet. Patienterne vil blive informeret om at underrette undersøgelsespersonalet om resultatet af graviditeten, og efterforskerne vil indhente frigivelse af journalformularer fra behandlende læger for at få kopier af relevante lægejournaler. Der vil blive anmodet om fødselsjournaler for både mor og nyfødte for at bestemme fødselsvægt, svangerskabslængde og eventuel prænatal komplikation hos mor eller neonatal komplikation hos spædbarnet. Telefoniske kontakter vil blive påbegyndt, hvis patienten ikke har kontaktet undersøgelsens personale seks uger efter den oprindelige estimerede fødselsdato.

Og efterforskere vil indsamle data om graviditetsresultater. Efterforskere vil spore resultaterne af alle forsøgspersoner, der har en positiv serumgraviditetsskærm i løbet af denne undersøgelse. Efterforskere vil registrere biokemiske graviditeter (defineret som positive serum-graviditetsscreeninger uden ultralydsdetekterede graviditeter), ektopiske graviditeter og alle intrauterine graviditetstab både før og efter 20 uger, inklusive mistede aborter, spontane aborter, elektive aborter, føtale dødsfald og dødfødsler. Efterforskere vil gennemgå graviditets- og fødselsjournaler for moderen og fosteret for at fastslå neonatal morbiditet og dødelighed og tilstedeværelsen af ​​føtale anomalier. Efterforskere vil uddrage fra disse optegnelser ledsagende medicinske og obstetriske tilstande, eksponeringsoplysninger om alle andre anvendte medicinske produkter, inklusive receptpligtige produkter, håndkøbsprodukter (OTC), kosttilskud, vacciner og indsætteligt eller implanterbart medicinsk udstyr. Efterforskere vil indgive individuelle sagsrapporter for alle medfødte anomalier, som vil blive betragtet som en alvorlig bivirkning.

1.11 Sikkerhedsanalyse Bivirkninger vil blive kategoriseret, og procentdelen af ​​patienter, der oplever bivirkninger og alvorlige bivirkninger i behandlingsperioden, vil blive dokumenteret. Chi-square tests vil blive udført for at undersøge forskelle i andelen af ​​total og kategorier af uønskede hændelser.

1.12 Statistiske tests En stikprøve af Kolmogorov-Smirnov testen vil blive brugt til at teste normalfordelingen af ​​kontinuerte variable. Kontinuerlige variable vil blive vist som middelværdier ± standardafvigelser, hvis de er normalfordelte, eller som medianer med interkvartilintervaller, hvis de ikke er normalfordelte. Statistisk sammenligning vil blive udført i overensstemmelse med intentionen om at behandle med Students t-test, Mann-Whitney U-test og Wilcoxon signed ranks test for kontinuerte variable og med χ2 test for kategoriske variabler, hvor det er relevant. Alle statistiske analyser af dataene vil blive udført ved hjælp af SPSS-programmet version 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), og en P-værdi < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.