Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky (PK) a farmakodynamické studie GSK2881078 a studie k vyhodnocení účinku inhibice CYP3A4 na PK GSK2881078

Kritéria pro zařazení:

• Věk: Část A: Mezi 50 a 75 lety včetně, v době podpisu formuláře informovaného souhlasu. Část B: Mezi 18 a 60 lety včetně, v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určil vyšetřovatel. Mohou být také zahrnuti jedinci s hypertenzí, hyperlipidemií nebo hypotyreózou, dobře kontrolovaní a stabilní na jedné medikaci.
• Hodnoty hemoglobinu (Hgb) u subjektu musí být v normálním rozmezí (plus nebo mínus 10 %).
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) >=60 mililitrů (ml)/minutu (min)/1,73 metr čtvereční (m^2).
• Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19 - 32 kilogramů (kg)/m^2 (včetně).
• Pohlaví: Část A: Muž nebo žena; Část B: Muži Muži: Subjekty mužského pohlaví s partnerkami v plodném věku musí souhlasit s použitím kondomu od doby první dávky studovaného léku až do poslední následné návštěvy.

Ženy: Subjekt ženského pohlaví se může zúčastnit, pokud je po menopauze.

Kritéria vyloučení:

• Alanintransamináza (ALT) a bilirubin >1,1x horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,1xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater včetně ztučnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Korigovaný QT interval (QTc) > 450 msec. Srdeční frekvence: <40 a >100 tepů za minutu, interval PR: <120 a >210 milisekund (ms), trvání QRS: <70 a >120 ms.
• Subjekty s anamnézou onemocnění koronárních tepen, městnavého srdečního selhání, anginy pectoris, infarktu myokardu, jakékoli srdeční operace, chlopňového onemocnění srdce, klinicky významné arytmie, dušnosti, plicního edému, mrtvice nebo přechodného ischemického záchvatu.
• Subjekty s anamnézou klinicky významných endokrinních, gastrointestinálních, jaterních, kardiovaskulárních, neurologických, hematologických, imunologických, renálních, respiračních nebo genitourinárních abnormalit nebo onemocnění.
• Subjekty s anamnézou malignity, která není v kompletní remisi po dobu alespoň 5 let nebo 1 roku pro nemelanomový karcinom kůže.
• Mužské subjekty s rodinnou anamnézou časného nástupu (55 let nebo mladší) rakoviny prostaty nebo 2 nebo více přímých rodinných příslušníků s rakovinou prostaty.
• Nelze se zdržet léků na předpis nebo bez předpisu, jak je popsáno v protokolu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu do 6 měsíců od studie.
• Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 5 let před obdobím screeningu.
• Nemůžete se zdržet konzumace (celého ovoce nebo šťávy) sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a/nebo pummelos, exotických citrusových plodů nebo hybridů grapefruitu.
• Pravidelné, namáhavé cvičení nebo vzpírání >2krát týdně po dobu alespoň 2 týdnů před screeningovou návštěvou nebo záměrem začít s novým cvičením během studie.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek.
• Kovové implantáty (kontraindikovány pro MRI a narušují zobrazování DXA). Patří mezi ně intraorbitální kovové fragmenty.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. U silných imunosupresiv by měli být vyloučeni také jedinci s přítomností jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb).
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší). Subjekty, které dříve obdržely GSK2881078, se mohou zúčastnit této studie se stejnými časovými omezeními.
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Prostatický specifický antigen (PSA) >4,0 nanogramů (ng)/ml.
• Lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou (HDL-C) <35 miligramů (mg)/decilitr (dl).
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) >10 mIU/l, test lze opakovat nebo panel štítné žlázy projednat s Medical Monitor.
• Testosteron < 0,9 dolní hranice normálního rozmezí (LLNR) - 10 %, test lze opakovat, nebo stanovit volný testosteron také <0,9 LLNR.