Studie VXM01 fáze I u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s metastázami v játrech

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas, včetně biopsie jaterních metastáz, podepsaný a datovaný
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální karcinom, s výjimkou primárních nádorů apendixového původu (účastníci se mohou zapsat bez ohledu na stav mutace virového onkogenu u sarkomu potkana Kirsten (KRAS))
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, kteří musí být po menopauze alespoň 2 roky nebo chirurgicky sterilní.
4. Potvrzený metastatický kolorektální karcinom (stadium IV)

5. Přítomnost neresekabilních jaterních metastáz

   • Dostupnost jaterních metastáz vhodná pro odběr biopsie
   • Adekvátní koagulační parametry včetně počtu krevních destiček ≥100 000/mm3
   • Absence souběžné medikace, která by mohla představovat kontraindikaci pro biopsii (např. protidestičkové léky včetně aspirinu, tiklopidinu, klopidogrelu, antagonistů receptorů IIb/IIIa, nesteroidních protizánětlivých léků [NSAID] a antikoagulancií antagonistů vitaminu K)
6. Účastník dostal léčbu první linie na bázi irinotekanu nebo oxaliplatiny bez nebo v kombinaci s cílenou protilátkou pro metastatické onemocnění a a) prodělal radiografickou progresi onemocnění během léčby první linie nebo b) prodělal radiografickou progresi onemocnění ≤ 6 měsíců po poslední dávka terapie první linie, nebo c) přerušení části nebo celé terapie první linie kvůli toxicitě a prodělané radiografické progresi onemocnění ≤ 6 měsíců po poslední dávce terapie první linie
7. Příjem ne více než 3 předchozích režimů systémové terapie pro metastatické onemocnění
8. Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů, verze 1.1 (RECIST v. 1.1)
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
10. Předpokládaná délka života > 3 měsíce
11. Přiměřená funkce ledvin, jater a kostní dřeně
12. Leukocyty ≥4,0 x 109/l
13. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 500/mm3
14. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
15. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (může být po transfuzi)
16. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
17. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
18. Bilirubin ≤ 1,5krát ULN
19. ALT a AST ≤ 2,5 násobek ULN
20. Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
21. Proteinurie ≤ 1+ močovou tyčinkou NEBO ≤ 1 g 24hodinovým sběrem moči
22. Pacienti, kteří jsou schopni porozumět povaze a účelu studie včetně možných rizik, jsou ochotni splnit požadavky a poskytnout svůj písemný informovaný souhlas s účastí ve studii

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná léčba antiangiogenní terapií před progresí onemocnění
2. Léčba v jakékoli jiné klinické studii do 30 dnů před screeningem.
3. Žaludeční bypass
4. Ileostoma
5. Jiná anatomická změna gastrointestinálního traktu, narušující průchod gastrointestinálním traktem, kromě kolostomu nebo bypassu tlustého střeva
6. Neléčené metastázy do CNS. Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud jsou klinicky stabilní s ohledem na neurologické funkce, bez steroidů po ozáření lebky, které skončilo alespoň 2 týdny před randomizací, nebo po chirurgické resekci provedené alespoň 28 dní před randomizací. Žádné známky krvácení do CNS vyššího nebo rovného 1 na základě zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo intravenózního (IV) kontrastního CT vyšetření před léčbou
7. Významné traumatické poranění nebo chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů
8. Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo subarachnoidální krvácení během posledních 6 měsíců
9. Jiné malignity za posledních 5 let kromě adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku a/nebo bazocelulárního karcinomu kůže a/nebo časného karcinomu endometria
10. Preexistující senzorická nebo motorická neuropatie ≥ 2. stupně
11. Anamnéza nebo známky onemocnění CNS (např. nekontrolované záchvaty) na základě neurologického vyšetření, pokud není adekvátně léčena standardní léčebnou terapií
12. Anamnéza nebo známky trombotických nebo hemoragických poruch, včetně intrakraniálního krvácení
13. Nekontrolovaná hypertenze (tj. krevní tlak > 160/100 mm Hg)

14. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

    • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců
    • Městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association
    • Špatně kontrolovaná srdeční arytmie navzdory medikaci, s výjimkou fibrilace síní s kontrolovanou frekvencí
15. Onemocnění periferních cév ≥ 3. stupně (tj. symptomatické a narušující aktivity každodenního života vyžadující opravu nebo revizi)
16. Pozitivní na protilátky IgG/IgM proti tyfu podle testu na místě v den 0
17. Hemoptýza do 6 měsíců před randomizací
18. Jícnové varixy
19. Krvácení do horní nebo dolní části gastrointestinálního traktu během 6 měsíců před randomizací
20. Nehojící se rána, neúplné hojení ran, zlomenina kosti nebo jakákoli anamnéza gastrointestinálních vředů během tří let před zařazením nebo pozitivní gastroskopie během 3 měsíců před zařazením
21. Gastrointestinální píštěl
22. Léčba trombolýzou do 4 týdnů před randomizací
23. Přítomnost jakékoli akutní nebo chronické systémové infekce
24. Velké chirurgické výkony nebo otevřená biopsie do 4 týdnů před randomizací

25. Chronická souběžná léčba během 2 týdnů před a během počátečního léčebného období (den 1 až den 7):

    • Kortikosteroidy (kromě steroidů pro selhání nadledvin nebo profylaxi zvracení až do 4 mg denní dávky) nebo imunosupresiva
    • Antibiotika
    • Bevacizumab nebo jakákoli jiná antiangiogenní léčba
26. Známé gramnegativní bakterie rezistentní vůči více léčivům
27. Anamnéza jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezu fyzikálního vyšetření nebo klinického laboratorního nálezu dávajícího důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku léčebné komplikace
28. Ženy ve fertilním věku