Léčba relapsu a/nebo chemoterapie refrakterní B-buněčné malignity pomocí tandemových CAR T buněk cílených na CD19 a CD20

Kritéria pro zařazení

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Věk ≥18 a ≤70 let.
2. Stav výkonu (ECOG) mezi 0 a 2.

3. Histologicky potvrzený CD20+ a/nebo CD19+ B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL), včetně následujících typů definovaných WHO 2008:

   • DLBCL jinak nespecifikováno, DLBCL spojený s chronickým zánětem a Epstein-Barr virus (EBV)+ DLBCL u starších osob.
   • Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom (PMBCL). Mediastinální masa musela mít axiální průměr <5 cm nebo velikost extranodální léze <3 cm. Pacienti s velkými lézemi (≥5 cm) byli zařazeni do naší další klinické studie (NCT0334662).
   • Transformovaný FL (tFL) .
   • FL.
   • Některé indolentní lymfomy včetně MCL a chronické lymfocytární leukémie/small lymfocytárního lymfomu (CLL/SLL).

4. Refrakterní onemocnění nebo relaps po léčbě ≥ 2 liniemi chemoterapie včetně rituximabu a antracyklinu, u kterých buď selhala autologní HSCT, nebo nezpůsobilý nebo nesouhlasil s autologní HSCT.

   Definovali jsme onemocnění refrakterní na chemoterapii jako onemocnění splňující jedno nebo více z následujících kritérií:

   • Žádná odpověď na terapii první volby (primární refrakterní onemocnění).
   • Žádná odpověď na terapii druhé linie nebo pozdější.
   • PD jako nejlepší odpověď na nejnovější terapeutický režim.
   • Stabilní onemocnění (SD) jako nejlepší odpověď po alespoň 2 cyklech poslední linie terapie s trváním SD ne delším než 6 měsíců od poslední dávky terapie.

   Selhání po autologní HSCT bylo definováno následovně:

   • PD nebo relabující onemocnění ≤ 12 měsíců po ASCT (vyžaduje biopsií prokázanou recidivu u pacientů s relapsem).
   • Po ASCT nedochází k žádné odpovědi nebo relapsu po záchranné terapii.
5. PD nebo relaps ≥ 3 měsíce po léčbě cílenou terapií CD19, včetně CD19-CAR T buněk nebo anti-CD19/anti-CD3.
6. Úspěšné hodnocení leukaferézy a předkultivace T buněk.
7. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.

8. Přiměřená funkce orgánů:

   • Kreatinin < 1,6 mg/dl (140 µmol/L) nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min.
   • ALT/AST < 3× horní hranice normálního rozsahu.
   • Bilirubin <2,0 mg/dl, pokud subjekt neměl Gilbertův syndrom (<3,0 mg/dl).
   • Minimální úroveň plicní rezervy definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně a pulzní oxygenace > 91 % vzduchem v místnosti. Žádný klinicky významný pleurální výpotek.
   • Srdeční ejekční frakce ≥ 50 %, bez známek perikardiálního výpotku podle echokardiogramu (ECHO) a bez klinicky významných nálezů na elektrokardiogramu (EKG).

9. Přiměřená rezerva kostní dřeně definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC)>1 000/mm3.
   • Absolutní počet lymfocytů (ALC)≥300/mm3.
   • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3.
   • Hemoglobin > 7,0 mg/dl.
10. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle „kritérií reakce IWG na maligní lymfom“ (Cheson 2007). Pacienti v ČR bez známek onemocnění nebyli vhodní.
11. Informovaný souhlas/souhlas vyžadující, aby všichni pacienti měli schopnost porozumět a ochotu poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Pacienti s definitivním postižením gastrointestinálního traktu. U pacientů s podezřením na gastrointestinální postižení by měla být provedena endoskopie. Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS) však byli do této klinické studie zahrnuti opatrně.
2. Selhání nebo recidiva léčby CD19 CAR T buňkami, detekce jasného HAMA efektu nebo negativní detekce CD19 a CD20 punkcí tumoru.
3. Těhotné nebo kojící ženy.
4. Nekontrolovaná aktivní bakteriální nebo virová infekce. (aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C, infekce HIV) nebo infekce treponema pallidum.
5. Kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace New York Heart Association a srdeční ejekční frakce ≥50 %.
6. Historie alogenní transplantace kmenových buněk.
7. Jakékoli autoimunitní onemocnění nebo primární imunodeficience.
8. Požadavek urgentní terapie kvůli účinkům nádorové hmoty, jako je respirační obstrukce nebo komprese krevních cév.
9. Současná nebo očekávaná potřeba systémové léčby kortikosteroidy.
10. Jakékoli selhání orgánů.
11. Pacienti s druhým nádorem vyžadující terapii nebo intervenci.
12. Subjekty považované za nepravděpodobné, že dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splňují požadavky studie na účast podle úsudku zkoušejícího.