Behandling af recidiverende og/eller kemoterapi refraktær B-celle malignitet med tandem CAR T-celler rettet mod CD19 og CD20

Inklusionskriterier

Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Alder ≥18 og ≤70 år.
2. Ydelsesstatus (ECOG) mellem 0 og 2.

3. Histologisk bekræftet CD20+ og/eller CD19+ B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL), herunder følgende typer defineret af WHO 2008:

   • DLBCL ikke andet specificeret, DLBCL forbundet med kronisk inflammation og Epstein-Barr virus (EBV)+ DLBCL hos ældre.
   • Primært mediastinalt (thymus) stort B-celle lymfom (PMBCL). Den mediastinale masse skulle have en aksial diameter <5 cm eller ekstranodal læsionsstørrelse <3 cm. Patienter med store læsioner (≥5 cm) blev inkluderet i vores andet kliniske forsøg (NCT0334662).
   • Transformeret FL (tFL).
   • FL.
   • Nogle indolente lymfomer, herunder MCL og kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (CLL/SLL).

4. Refraktær sygdom eller tilbagefald efter behandling med ≥2 linier af kemoterapi inklusive rituximab og anthracyclin og enten med mislykket autolog HSCT eller være ude af stand til eller ikke samtykke til autolog HSCT.

   Vi definerede kemoterapi-refraktær sygdom som opfylder et eller flere af følgende kriterier:

   • Intet respons på førstelinjebehandling (primær refraktær sygdom).
   • Intet svar på andenlinje eller senere behandling.
   • PD som den bedste respons på det seneste behandlingsregime.
   • Stabil sygdom (SD) som det bedste respons efter mindst 2 cyklusser af den seneste behandlingslinje med en SD-varighed på ikke længere end 6 måneder fra den sidste dosis af behandlingen.

   Fejl efter autolog HSCT blev defineret som følger:

   • PD eller recidiverende sygdom ≤12 måneder efter ASCT (kræver biopsi-bevist tilbagefald hos recidiverende forsøgspersoner).
   • Ingen respons eller tilbagefald efter redningsbehandling er givet post-ASCT.
5. PD eller tilbagefald ≥3 måneder efter behandling med en målrettet CD19-terapi, herunder CD19-CAR T-celler eller anti-CD19/anti-CD3.
6. Succesfuld leukaferesevurdering og prækultur af T-celler.
7. Forventet levetid > 3 måneder.

8. Tilstrækkelig organfunktion:

   • Kreatinin < 1,6 mg/dL (140 µmol/L) eller kreatininclearance ≥60 mL/min.
   • ALT/AST < 3× øvre grænse for normalområdet.
   • Bilirubin <2,0 mg/dL, medmindre forsøgspersonen havde Gilberts syndrom (<3,0 mg/dL).
   • Et minimumsniveau af pulmonal reserve defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og pulsiltning > 91 % med rumluft. Ingen klinisk signifikant pleural effusion.
   • Hjerteudstødningsfraktion ≥50 %, ingen tegn på perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO) og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund.

9. En tilstrækkelig knoglemarvsreserve defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC)>1.000/mm3.
   • Absolut lymfocyttal (ALC)≥300/mm3.
   • Blodpladeantal ≥ 50.000/mm3.
   • Hæmoglobin > 7,0 mg/dL.
10. Målbar eller vurderebar sygdom i henhold til "IWG Response Criteria for Malignant Lymphoma" (Cheson 2007). Patienter i CR uden tegn på sygdom var ikke kvalificerede.
11. Informeret samtykke/samtykke, der kræver, at alle patienter har evnen til at forstå og vilje til at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Patienter med bestemt involvering af mave-tarmkanalen. Endoskopi bør udføres for at tilpasse gastrointestinal involvering for patienter, der mistænkes. Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS) blev dog forsigtigt inkluderet i denne kliniske undersøgelse.
2. CD19 CAR T-cellebehandling svigt eller tilbagefald, påvisning af en tydelig HAMA-effekt eller negativ påvisning af tumorpunktur af CD19 og CD20.
3. Gravide eller ammende kvinder.
4. Ukontrolleret aktiv bakteriel eller viral infektion. (aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion, HIV-infektion) eller treponema pallidum-infektion.
5. Klasse III/IV kardiovaskulær invaliditet i henhold til New York Heart Association Classification og en hjerteudstødningsfraktion ≥50%.
6. Historie om allogen stamcelletransplantation.
7. Enhver autoimmun sygdom eller primær immundefekt.
8. Krav om akut behandling på grund af tumormasseeffekter såsom respiratorisk obstruktion eller blodkarkompression.
9. Aktuelt eller forventet behov for systemisk kortikosteroidbehandling.
10. Enhver organsvigt.
11. Patienterne med den anden tumor, der kræver behandling eller intervention.
12. Forsøgspersoner, der anses for usandsynlige, vil gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholde undersøgelseskravene for deltagelse i henhold til investigatorens vurdering.