Hodnocení denosumabu v kombinaci s inhibitory imunitního kontrolního bodu u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem (CHARLI)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený neresekovatelný nebo metastatický melanom podle stagingového systému AJCC 7.
2. Věk ≥ 18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Pacient ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas.
5. Nenaivní léčba (žádná předchozí systémová léčba neresekabilního nebo metastatického melanomu). Všimněte si, že předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba melanomu (kromě anti-PD1 a/nebo anti-CTLA-4 terapie) je povolena, pokud byla dokončena alespoň 6 týdnů před přidělením a všechny související nežádoucí příhody se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo vymizely.
6. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.
7. Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle kritéria RECIST 1.1.
8. U pacientů s asymptomatickými metastázami v mozku lze zvážit zařazení do studie. Tito pacienti mohou mít až 3 léze o průměru ≤ 1,5 cm. Mozkové metastázy mohou být naivní vůči lokální terapii nebo již dříve podstoupily lokální terapii (chirurgický výkon, stereotaktická radioterapie/radiochirurgie, ale ne radioterapie celého mozku) a jsou stabilní. Bez příznaků mozkových metastáz při vstupu do studie znamená, že tito pacienti jsou bez kortikosteroidů, antiepileptik, analgetik nebo jakékoli jiné léčby pro zvládnutí neurologických symptomů. Jsou povoleni pacienti s úplně vyléčenými neurologickými příznaky.
9. Nejméně 2 týdny od ukončení předchozí léčby, včetně chirurgického zákroku nebo radioterapie.

10. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před registrací

    • WBC ≥ 2000/μl
    • Neutrofily ≥ 1500/μL
    • Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

    CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl

    Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
    • Sérový vápník vápníku upraveného na albumin ≥ 2,0 mmol/l

11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce hodnoceného léku. Mezi vhodné metody antikoncepce patří:

    • Nitroděložní tělísko s dokumentovanou poruchovostí nižší než 1 % ročně.
    • Partner po vasektomii, který je sterilní před zahájením studijní léčby partnerkou pacientky a je jediným sexuálním partnerem této ženy.
    • Antikoncepce s dvojitou bariérou: mužský kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice).
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby.

13. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži, antikoncepci nepotřebují. Účinná antikoncepce zahrnuje:

    • Dokumentovaná vasektomie a sterilita
    • U partnera - nitroděložní tělísko s doloženou poruchovostí menší než 1 % ročně
    • Antikoncepce s dvojitou bariérou: mužský kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice).
14. Pacienti musí souhlasit se shromažďováním archivního nádorového materiálu. Může to být buď z resekované lymfatické uzliny, primárního melanomu nebo metastatického místa. Pokud je to možné, měl by být poskytnut poslední získaný vzorek nádoru. Pokud archivní nádorová tkáň není k dispozici, musí subjekty před vstupem do studie souhlasit s povolením získání další nádorové tkáně.
15. Pacienti zařazení do kohorty biopsie musí souhlasit s tím, aby během studie byly provedeny sériové biopsie nádoru.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají symptomatické, rozsáhlé mozkové metastázy a/nebo jakékoli známky leptomeningeálního onemocnění. Velkoobjemové mozkové metastázy pro tuto studii jsou definovány jako více než 3 mozkové metastázy a/nebo jakákoliv mozková metastáza větší než 1,5 cm. Poznámka: Pacienti s většími metastázami v mozku (až 3 cm), kteří byli adekvátně léčeni předchozím chirurgickým zákrokem nebo stereotaktickým ozařováním, mohou být zařazeni, pokud se dostatečně zotavili z lokální terapie.
2. Neurologické symptomy z mozkových metastáz přítomné na začátku (vyřešené neurologické symptomy před zařazením jsou povoleny).
3. Pacienti s uveálním melanomem jsou vyloučeni.
4. Před expozicí inhibitoru CTLA-4 (např. ipilimumab, tremelimumab), inhibitor PD-1 (např. nivolumab, pembrolizumab), inhibitor PD-L1 (např. MEDI-4736), inhibitor PD-L2 nebo jakákoliv jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
5. Předchozí systémová léčba inhibitorem BRAF a/nebo MEK
6. Předchozí léčba denosumabem.
7. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu.
8. Předpokládaná délka života ≤ 6 měsíců.
9. Předchozí nebo aktuální známky osteonekrózy/osteomyelitidy čelisti.
10. Aktivní stav zubů nebo čelistí, který vyžaduje velký chirurgický zákrok v ústech. Pacienti, kteří podstoupili extrakci zubu za méně než 4 týdny, by měli být pečlivě vyšetřeni, aby bylo zajištěno, že se dobře zhojili.
11. Chirurgie nebo radioterapie během méně než 2 týdnů od cyklu 1 den 1. Jakékoli klinicky relevantní následky chirurgického zákroku nebo radioterapie se musí zlepšit na stupeň 1 před cyklem 1, dnem 1.
12. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
13. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
14. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
15. Jakýkoli zkoumaný lék nebo jiná systémová léková terapie pro melanom během 28 dnů nebo 5 poločasů od výchozí hodnoty.
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
18. Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

19. Alergie a nežádoucí reakce na léky

    1. Historie alergie na složky studovaného léku.
    2. Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
20. Pacienti se symptomatickou nebo hrozící kompresí míchy, pokud nejsou předem řádně léčeni a klinicky stabilní.
21. Pro ty, kteří jsou registrováni v rameni B (ipilimumab + nivolumab + denosumab), je použití jakýchkoli vakcín proti infekčním chorobám (např. chřipka, plané neštovice atd.) do 6 týdnů od zahájení studijní terapie.