Valutazione di Denosumab in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico (CHARLI)

Criterio di inclusione:

1. Melanoma non resecabile o metastatico confermato istologicamente secondo il sistema di stadiazione AJCC 7.
2. Età ≥ 18 anni
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Paziente disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto.
5. Naïve al trattamento (nessuna precedente terapia sistemica per melanoma non resecabile o metastatico). Si noti che la precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per il melanoma (eccetto la terapia anti-PD1 e/o anti-CTLA-4) è consentita se è stata completata almeno 6 settimane prima dell'assegnazione e tutti gli eventi avversi correlati sono tornati al basale o si sono risolti.
6. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
7. Malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1.
8. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche possono essere presi in considerazione per l'arruolamento. Questi pazienti possono avere fino a 3 lesioni di diametro ≤ 1,5 cm. Le metastasi cerebrali possono essere naïve alla terapia locale o aver ricevuto in precedenza una terapia locale (chirurgia, radioterapia/radiochirurgia stereotassica ma non radioterapia dell'intero cervello) e sono stabili. Asintomatici da metastasi cerebrali all'ingresso nello studio implica che questi pazienti sono senza corticosteroidi, antiepilettici, analgesia o qualsiasi altro trattamento per la gestione dei sintomi neurologici. Sono ammessi pazienti con sintomi neurologici completamente risolti.
9. Almeno 2 settimane dal completamento della terapia precedente, compresa la chirurgia o la radioterapia.

10. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione

    • GB ≥ 2000/μL
    • Neutrofili ≥ 1500/μL
    • Piastrine ≥ 100 x103/μL
    • Emoglobina > 9,0 g/dL
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

    CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL

    CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
    • Ca sierico di calcio aggiustato per l'albumina ≥ 2,0 mmol/L

11. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Metodi contraccettivi appropriati includono:

    • Dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
    • Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'inizio del trattamento in studio della paziente partner femminile ed è l'unico partner sessuale per quella donna.
    • Contraccezione a doppia barriera: preservativo maschile e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali).
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento.

13. Gli uomini sessualmente attivi con un WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con un WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè, che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente così come gli uomini azoospermici, non necessitano di contraccezione. La contraccezione efficace include:

    • Vasectomia e sterilità documentate
    • Nel partner - dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
    • Contraccezione a doppia barriera: preservativo maschile e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali).
14. I pazienti devono acconsentire alla raccolta del materiale tumorale d'archivio. Questo può provenire da un linfonodo resecato, da un melanoma primario o da un sito metastatico. Ove possibile, dovrebbe essere fornito il campione di tumore acquisito più di recente. Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile, i soggetti devono acconsentire a consentire l'acquisizione di ulteriore tessuto tumorale prima dell'ingresso nello studio.
15. I pazienti arruolati nella coorte di biopsia devono essere d'accordo a sottoporsi a biopsie tumorali seriali durante lo studio.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali sintomatiche di grande volume e/o qualsiasi evidenza di malattia leptomeningea. Le metastasi cerebrali di grande volume per questo studio sono definite come più di 3 metastasi cerebrali e/o qualsiasi metastasi cerebrale di dimensioni superiori a 1,5 cm. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali più grandi (fino a 3 cm) che sono stati adeguatamente trattati con precedente intervento chirurgico o radioterapia stereotassica possono essere arruolati purché si siano adeguatamente ripresi dalla terapia locale.
2. Sintomi neurologici da metastasi cerebrali presenti al basale (sono consentiti sintomi neurologici risolti, prima dell'arruolamento).
3. Sono esclusi i pazienti con melanoma uveale.
4. Una precedente esposizione a un inibitore CTLA-4 (ad es. ipilimumab, tremelimumab), inibitore PD-1 (ad es. nivolumab, pembrolizumab), inibitore PD-L1 (ad es. MEDI-4736), inibitore PD-L2 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario.
5. Precedente trattamento sistemico con un inibitore di BRAF e/o MEK
6. Precedente trattamento con denosumab.
7. Precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice o della mammella.
8. Aspettativa di vita ≤ 6 mesi.
9. Storia precedente o evidenza attuale di osteonecrosi/osteomielite della mandibola.
10. Condizione attiva dei denti o della mascella, che richiede un intervento di chirurgia orale importante. I pazienti che hanno subito un'estrazione del dente in meno di 4 settimane devono essere rivisti attentamente per assicurarsi che siano guariti bene.
11. Chirurgia o radioterapia entro meno di 2 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1. Eventuali sequele clinicamente rilevanti derivanti dall'intervento chirurgico o dalla radioterapia devono essere migliorate al grado 1 prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
12. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
13. I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
14. I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
15. Qualsiasi farmaco sperimentale o altra terapia farmacologica sistemica per il melanoma entro 28 giorni o 5 emivite dal basale.
16. Donne incinte o che allattano.
17. I pazienti devono essere esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indicano un'infezione acuta o cronica.
18. I pazienti devono essere esclusi se hanno una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

19. Allergie e reazioni avverse ai farmaci

    1. Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
    2. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
20. Pazienti con compressione midollare sintomatica o imminente, a meno che non siano stati opportunamente trattati in anticipo e clinicamente stabili.
21. Per gli iscritti al Braccio B (ipilimumab + nivolumab + denosumab), l'uso di eventuali vaccini contro le malattie infettive (es. influenza, varicella ecc.) entro 6 settimane dall'inizio della terapia in studio.