Ocena denosumabu w skojarzeniu z inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych u pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami (CHARLI)

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie czerniak nieoperacyjny lub z przerzutami zgodnie z systemem stopniowania AJCC 7.
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Pacjent chętny i zdolny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
5. Nieleczony wcześniej (brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami). Należy pamiętać, że uprzednia terapia uzupełniająca lub neoadiuwantowa czerniaka (z wyjątkiem terapii anty-PD1 i/lub anty-CTLA-4) jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 6 tygodni przed przydziałem, a wszystkie powiązane zdarzenia niepożądane powróciły do ​​wartości wyjściowych lub ustąpiły.
6. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
7. Mierzalna choroba za pomocą CT lub MRI zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
8. Można rozważyć włączenie pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu. Pacjenci ci mogą mieć do 3 zmian o średnicy ≤ 1,5 cm. Przerzuty do mózgu mogą nie być wcześniej leczone miejscowo lub mogły być wcześniej leczone miejscowo (chirurgia, radioterapia stereotaktyczna/radiochirurgia, ale nie radioterapia całego mózgu) i są stabilne. Bezobjawowe przerzuty do mózgu w momencie włączenia do badania oznaczają, że ci pacjenci nie przyjmują kortykosteroidów, leków przeciwpadaczkowych, środków przeciwbólowych ani żadnego innego leczenia objawów neurologicznych. Dopuszcza się pacjentów z całkowicie ustąpionymi objawami neurologicznymi.
9. Co najmniej 2 tygodnie od zakończenia wcześniejszego leczenia, w tym operacji lub radioterapii.

10. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed rejestracją

    • WBC ≥ 2000/μl
    • Neutrofile ≥ 1500/μl
    • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

    CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

    CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

    • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
    • Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin ≥ 2,0 mmol/l

11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien zastosować adekwatną metodę, aby uniknąć ciąży przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują:

    • Wkładka wewnątrzmaciczna o udokumentowanej awaryjności mniejszej niż 1% rocznie.
    • Partner po wazektomii, który jest bezpłodny przed rozpoczęciem badania przez partnerkę pacjentki i jest jej jedynym partnerem seksualnym.
    • Antykoncepcja z podwójną barierą: prezerwatywa dla mężczyzn i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe).
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia.

13. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią, nie wymagają antykoncepcji. Skuteczna antykoncepcja obejmuje:

    • Udokumentowana wazektomia i bezpłodność
    • U partnera wkładka wewnątrzmaciczna o udokumentowanej awaryjności poniżej 1% rocznie
    • Antykoncepcja z podwójną barierą: prezerwatywa dla mężczyzn i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe).
14. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na zebranie archiwalnego materiału nowotworowego. Może to pochodzić z wyciętego węzła chłonnego, czerniaka pierwotnego lub miejsca przerzutu. Jeśli to możliwe, należy dostarczyć ostatnio pobraną próbkę guza. Jeśli archiwalna tkanka guza nie jest dostępna, uczestnicy muszą wyrazić zgodę na pobranie dodatkowej tkanki guza przed przystąpieniem do badania.
15. Pacjenci włączeni do kohorty biopsyjnej muszą wyrazić zgodę na seryjne biopsje guza podczas badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają objawowe przerzuty do mózgu o dużej objętości i/lub jakiekolwiek objawy choroby opon mózgowo-rdzeniowych. Przerzuty do mózgu o dużej objętości w tym badaniu definiuje się jako więcej niż 3 przerzuty do mózgu i/lub dowolny przerzut do mózgu o wymiarze większym niż 1,5 cm. Uwaga: pacjenci z większymi przerzutami do mózgu (do 3 cm), którzy zostali odpowiednio leczeni wcześniejszą operacją lub radioterapią stereotaktyczną, mogą zostać włączeni do badania, o ile odpowiednio wyzdrowieli po terapii miejscowej.
2. Objawy neurologiczne wynikające z przerzutów do mózgu obecnych na początku badania (dozwolone są ustąpione objawy neurologiczne przed włączeniem).
3. Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka są wykluczeni.
4. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor CTLA-4 (np. ipilimumab, tremelimumab), inhibitor PD-1 (np. niwolumab, pembrolizumab), inhibitor PD-L1 (np. MEDI-4736), inhibitor PD-L2 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
5. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe inhibitorem BRAF i/lub MEK
6. Wcześniejsze leczenie denosumabem.
7. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ szyjki macicy lub piersi.
8. Oczekiwana długość życia ≤ 6 miesięcy.
9. Wcześniejsza historia lub aktualne dowody martwicy kości/zapalenia kości i szpiku szczęki.
10. Aktywny stan zębów lub szczęki, który wymaga poważnej operacji jamy ustnej. Pacjenci, którzy przeszli ekstrakcję zęba w okresie krótszym niż 4 tygodnie, powinni zostać dokładnie zbadani, aby upewnić się, że dobrze się zagoili.
11. Operacja lub radioterapia w ciągu mniej niż 2 tygodni od dnia 1. cyklu 1. Wszelkie istotne klinicznie następstwa zabiegu chirurgicznego lub radioterapii muszą ulec poprawie do stopnia 1. przed 1. dniem cyklu 1.
12. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
13. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
14. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
15. Dowolny lek eksperymentalny lub inny systemowy lek stosowany w leczeniu czerniaka w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania od wartości początkowej.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
18. Należy wykluczyć pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

19. Alergie i niepożądane reakcje na leki

    1. Historia alergii do badania składników leku.
    2. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
20. Pacjenci z objawowym lub zagrażającym uciskiem rdzenia kręgowego, o ile wcześniej nie byli odpowiednio leczeni i stabilni klinicznie.
21. W przypadku osób zarejestrowanych w Grupie B (ipilimumab + niwolumab + denosumab) stosowanie jakichkolwiek szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym (np. grypa, ospa wietrzna itp.) w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia badanej terapii.