Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Durvalumab Plus Tremelimumab v kombinaci s FOLFOX u mCRC (MEDITREME)

9. února 2023 aktualizováno: Centre Georges Francois Leclerc

Studie fáze Ib/II hodnotící bezpečnost, snášenlivost a imunologickou aktivitu durvalumabu (MEDI4736) (Anti-PD-L1) plus tremelimumab (Anti-CTLA-4) v kombinaci s FOLFOX u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kolorektální karcinom je stále celosvětově jednou z hlavních příčin úmrtí na rakovinu. Ve Francii je každý rok diagnostikováno přibližně 40 500 nových případů. S více než 17 500 úmrtími ve Francii v roce 2011 je rakovina tlustého střeva a konečníku odpovědná za více než 12 % všech úmrtí na rakovinu, přičemž k drtivé většině úmrtí dochází u pacientů s metastatickým onemocněním.

Mnoho studií zdůrazňuje skutečnost, že kolorektální karcinom má imunogenní vlastnosti a že imunitní reakce hostitele může ovlivnit přežití. Nedávné údaje poskytly jasnější pochopení faktorů omezujících protinádorovou imunitní odpověď u kolorektálního karcinomu. Jednou z nejkritičtějších drah kontrolních bodů odpovědných za zprostředkování suprese imunity vyvolané nádorem je cesta programované smrti-1 (PD-1) a PD ligandu 1 (PD-L1).

PD-1 je exprimován na aktivovaných imunitních buňkách a může se vázat na PD-L1 exprimovaný na buňce prezentující antigen. Obvykle se tato dráha podílí na podpoře tolerance T-buněk a prevenci poškození tkáně při chronickém zánětu. V patologickém kontextu přispívá dráha PD-1/PD-L1 k imunitní supresi a úniku. Mnoho lidských solidních nádorů včetně kolorektálního karcinomu exprimuje PD-L1 a tato exprese je spojena s horší prognózou. Interakce PD-1 s ligandem PD-L1 inhibuje proliferaci T-buněk, přežití a efektorové funkce; indukuje apoptózu nádorově specifických T buněk; podporuje diferenciaci CD4+ T buněk na imunosupresivní regulační T buňky; a zvyšuje odolnost nádorových buněk vůči útokům cytotoxických T lymfocytů. Blokování interakcí PD-1/PD-L1 tedy představuje logický cíl pro imunoterapii rakoviny a zejména strategii imunoterapie rakoviny tlustého střeva a konečníku.

Preklinické studie ukázaly, že blokáda PD-L1 zlepšuje imunitní odpověď obnovením funkcí efektorů T-buněk. Nedávná práce na dvou modelech nádorů in vivo ukazuje velký zájem o použití anti-PD-L1 v kombinaci se standardní léčbou kolorektálního karcinomu (FOLFOX). V těchto modelech přežití myší, které jsou léčeny kombinovanou terapií, dosáhlo 40 %, když žádná myš nebyla naživu při léčbě samotným FOLFOX. Tento výsledek lze vysvětlit na jedné straně cytotoxicitou 5FU a na druhé straně obnovením protinádorové imunitní aktivity anti-PD-L1. Tyto výsledky naznačují, že kombinace chemoterapie s imunoterapií by u pacientů s kolorektálním karcinomem působila synergicky.

Výzkumná hypotéza: Kombinace chemoterapie (FOLFOX) s asociací imunoterapie (anti-PD-L1 + anti-CTLA-4) by u pacientů s kolorektálním karcinomem působila synergicky.

Přehled studie

Postavení

Postavení

Označuje aktuální stav náboru nebo stav rozšířeného přístupu.
Dokončeno

Podmínky

Podmínky

Nemoc, porucha, syndrom, nemoc nebo zranění, které je studováno. Na webu ClinicalTrials.gov mohou podmínky zahrnovat i další problémy související se zdravím, jako je délka života, kvalita života a zdravotní rizika.

Intervence / Léčba

Intervence / Léčba

Proces nebo akce, na které se klinická studie zaměřuje. Intervence zahrnují léky, zdravotnická zařízení, postupy, vakcíny a další produkty, které jsou buď zkoušené nebo již dostupné. Intervence mohou také zahrnovat neinvazivní přístupy, jako je edukace nebo úprava stravy a cvičení.

Detailní popis

Primární cíl fáze Ib (KROK 1): Stanovení bezpečnosti kombinace Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX

Primární cíl fáze II (KROK 2): Stanovit účinnost kombinace Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX z hlediska přežití bez progrese (PFS).

Fáze II sekundární Cíl: Zjistit účinnost kombinace Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX z hlediska odpovědi na léčbu a celkového přežití.

Typ studie

Typ studie

Popisuje povahu klinické studie. Typy studií zahrnují intervenční studie (také nazývané klinické studie), observační studie (včetně registrů pacientů) a rozšířený přístup.
Intervenční

Zápis (Aktuální)

Zápis

Počet účastníků klinické studie. „Očekávaný“ zápis je cílový počet účastníků, které výzkumníci pro studii potřebují.
57

Fáze

Fáze

Fáze klinické studie studující lék nebo biologický produkt na základě definic vyvinutých americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Fáze je založena na cíli studie, počtu účastníků a dalších charakteristikách. Existuje pět fází: časná fáze 1 (dříve uváděná jako fáze 0), fáze 1, fáze 2, fáze 3 a fáze 4. Nepoužitelný se používá k popisu zkoušek bez fází definovaných FDA, včetně zkoušek zařízení nebo behaviorálních intervencí.
  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní kontakt

Jméno a kontaktní údaje osoby, která může odpovědět na otázky týkající se registrace do klinické studie. Každé místo, kde se studie provádí, může mít také konkrétní kontakt, který může lépe odpovědět na tyto otázky.
  • Jméno: Nicolas ISAMBERT
  • Telefonní číslo: 03 80 73 75 06
  • E-mail: nisambert@cgfl.fr

Studijní místa

  • Francie
      • Besançon, Francie
        • CHRU Besançon
      • Dijon, Francie, 21000
        • Centre Georges François Leclerc
      • Nantes, Francie
        • CHU Nantes
      • Paris, Francie
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris, Francie
        • Hopital Europeen Georges Pompidou

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Kritéria způsobilosti

Klíčové požadavky, které musí lidé, kteří se chtějí zúčastnit klinické studie, splňovat nebo vlastnosti, které musí mít. Kritéria způsobilosti se skládají jak z kritérií pro zařazení (která jsou vyžadována pro účast osoby ve studii), tak z kritérií vyloučení (která brání osobě v účasti). Typy kritérií způsobilosti zahrnují, zda studie přijímá zdravé dobrovolníky, má požadavky na věk nebo věkovou skupinu nebo je omezena pohlavím.

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
  2. Muž nebo žena starší 18 let
  3. Stav výkonnosti 0 nebo 1 podle ECOG a WHO
  4. Histologicky potvrzené diagnózy kolorektálního karcinomu s pozitivními mutovanými KRas.
  5. Pacienti s metastatickým onemocněním
  6. Terapie první linie
  7. Očekávaná délka života více než 12 týdnů

  8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin > 9,0 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
    • Počet krevních destiček > 100 x 109/l (> 100 000 na mm3)
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Albumin > 30 g/l
    • Kreatinin < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • Sérový kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
  9. Hodnocení nádoru v předchozích 4 týdnech s přítomností alespoň jedné měřitelné léze podle kritéria RECIST 1.1
  10. Nejméně 4 týdny od poslední chemoterapie, imunoterapie nebo jiné medikamentózní terapie a/nebo radioterapie
  11. Zotavení do stupně ≤ 1 z jakéhokoli AE odvozeného z předchozí léčby podle kritérií NCI-CTCAE verze 4.0
  12. Biopsabilní onemocnění (pro pomocné studie) nebo ochota poskytnout souhlas s použitím archivované tkáně pro výzkumné účely
  13. Ženské subjekty musí mít buď nereprodukční potenciál, nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie
  14. Pacienti musí být zapojeni do systému sociálního zabezpečení
  15. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

  1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie). Předchozí zápis do současného studia
  2. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
  3. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 /CTLA-4, včetně durvalumabu nebo tremelimumabu

  4. Anamnéza jiné malignity během 5 předchozích let s nízkým potenciálním rizikem recidivy, kromě:

    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
  5. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) 28 dní před první dávkou studovaného léku (14 dní před první dávka studovaného léčiva pro subjekty, které dříve dostávaly TKI (např. erlotinib, gefitinib a krizotinib) a do 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C). (Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem činidla, může být vyžadováno delší vymývací období.)
  6. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce
  7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
  8. Jakákoli anamnéza přecitlivělosti na durvalumab nebo tremelimumab, FOLFOX nebo jejich pomocné látky
  9. Jakákoli nevyřešená toxicita (CTCAE stupeň >1) z předchozí protinádorové léčby. Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie)
  10. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakékoli předchozí imunoterapie nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
  11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
  12. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
  13. Primární imunodeficience v anamnéze
  14. Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje použití imunosupresiv
  15. Historie alogenní transplantace orgánů
  16. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce; Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně: infarktu myokardu během 6 měsíců, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie; anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez zavedeného permanentního kardiostimulátoru, hypotenze; klidová klaudikace končetiny nebo ischemie do 6 měsíců; aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
  17. Závažné souběžné onemocnění nebo komorbidita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro zařazení
  18. Pokračující léčba substráty CYP3A4 nebo pravidelné užívání grapefruitové šťávy
  19. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy
  20. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
  21. Mozkové metastázy nebo komprese míchy
  22. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu
  23. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
  24. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
  25. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující souběžnou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů
  26. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty,
  27. Subjekty v opatrovnictví, opatrovnictví nebo soudní ochraně
  28. Známá alergie nebo přecitlivělost na IP nebo kteroukoli pomocnou látku

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NA
  • Intervenční model: SINGLE_GROUP
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm

Skupina účastníků / Arm

Skupina nebo podskupina účastníků klinické studie, která podle protokolu studie dostává konkrétní intervenci/léčbu nebo žádnou intervenci.
Intervence / Léčba

Intervence / Léčba

Proces nebo akce, na které se klinická studie zaměřuje. Intervence zahrnují léky, zdravotnická zařízení, postupy, vakcíny a další produkty, které jsou buď zkoušené nebo již dostupné. Intervence mohou také zahrnovat neinvazivní přístupy, jako je edukace nebo úprava stravy a cvičení.
JINÝ: Durvalumab + Tremelimumab + FOLFOX
  • Durvalumab po dobu 12 měsíců
  • Tremelimumab až pro 4 dávky/cykly
  • FOLFOX
Lék: Durvalumab, Tremelimumab a FOLFOX

Studie bude provedena ve 2 krocích:

KROK 1 (fáze Ib) posoudí bezpečnost kombinace Durvalumab 750 mg q2w + tremelimumab 75 mg q4w + FOLFOX během 2 prvních cyklů léčby (1 měsíc)

KROK 2 (fáze II) posoudí účinnost kombinace Durvalumab 750 mg q2w + tremelimumab 75 mg q4w + FOLFOX

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Primární výstupní opatření

V protokolu klinické studie je plánovaná výsledná míra, která je nejdůležitější pro hodnocení účinku intervence/léčby. Většina klinických studií má jedno primární měřítko výsledku, ale některé mají více než jedno.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Hodnocení bezpečnosti Durvalumabu plus Tremelimumabu v kombinaci s chemoterapií FOLFOX
Časové okno: 1 měsíc
Kritéria RECIST 1.1
1 měsíc

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Sponzor

Organizace nebo osoba, která iniciuje studii a která má autoritu a kontrolu nad studií.
Centre Georges Francois Leclerc

Spolupracovníci

Spolupracovníci

Organizace jiná než zadavatel, která poskytuje podporu klinické studii. Tato podpora může zahrnovat činnosti související s financováním, návrhem, implementací, analýzou dat nebo podáváním zpráv.
AstraZeneca

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

Začátek studia

Skutečné datum, kdy byl první účastník zařazen do klinické studie. „Očekávané“ datum zahájení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem zahájení studie.
29. srpna 2017

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

Primární dokončení

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo obdržel intervenci ke sběru konečných dat pro primární měření výsledku. Zda byla klinická studie ukončena podle protokolu nebo byla ukončena, toto datum neovlivňuje. U klinických studií s více než jedním primárním výstupním měřením s různými daty dokončení se tento termín vztahuje k datu, kdy je dokončen sběr dat pro všechna primární výsledná měření. „Očekávané“ datum primárního dokončení je datum, o kterém si vědci myslí, že bude primárním datem dokončení studie.
9. ledna 2023

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

Dokončení studie

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo dostal intervenci/léčbu za účelem shromáždění konečných dat pro měření primárního výsledku, sekundárního měření výsledku a nežádoucí příhody (tj. poslední návštěva posledního účastníka). „Očekávané“ datum dokončení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem dokončení studie.
9. ledna 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

První předloženo

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předložil záznam studie na ClinicalTrials.gov. Mezi prvním odeslaným datem a dostupností záznamu na ClinicalTrials.gov (první zveřejněné datum) je obvykle několik dní.
7. června 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předloží záznam studie, který je v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) Národní lékařské knihovny (NLM). Sponzor nebo zkoušející může potřebovat revidovat a předložit záznam studie jednou nebo vícekrát, než budou splněna kritéria kontroly kontroly kvality NLM. Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
26. června 2017

První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)

První zveřejněno

Datum, kdy byl záznam studie poprvé k dispozici na webu ClinicalTrials.gov poté, co byla dokončena kontrola kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Mezi datem, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil záznam studie, a prvním zveřejněným datem je typicky několik dní zpoždění.
29. června 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

Poslední zveřejněná aktualizace

Nejnovější datum, kdy byly změny záznamu studie zpřístupněny na ClinicalTrials.gov. Mezi okamžikem, kdy byly změny odeslány na ClinicalTrials.gov sponzorem nebo zkoušejícím studie (datum poslední předložení aktualizace), a datem zveřejnění poslední aktualizace může nastat zpoždění.
10. února 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil změny záznamu studie, které jsou v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
9. února 2023

Naposledy ověřeno

Naposledy ověřeno

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející potvrdil informace o klinické studii na webu ClinicalTrials.gov jako přesné a aktuální. Pokud jde o studii s náborovým statusem náboru; ještě nenabírá nábor; nebo aktivní, nebyl nábor potvrzen během posledních 2 let, status náboru studie je uveden jako neznámý.
1. března 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

Další identifikační čísla studie

Identifikátory nebo ID čísla jiná než číslo NCT, které klinické studii přiděluje zadavatel studie, financující subjekty nebo jiní. Tato čísla mohou zahrnovat jedinečné identifikátory z jiných registrů studií a čísla grantů National Institutes of Health.
  • MEDI-TREME-COLON

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Durvalumab, Tremelimumab a FOLFOX

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Nastavení souborů cookie

Používáme cookies, abychom zajistili, že vám poskytneme nejlepší zážitek z našich webových stránek. Pro více informací si pečlivě přečtěte naše Zásady ochrany osobních údajů a cookies. ...>>>Svou preference můžete kdykoli změnit nebo svůj souhlas odvolat odstraněním cookies z vašeho webu nebo počítače, jak je popsáno v zásadách. Přijměte to a vyberte své předvolby zaškrtnutím příslušných polí v části „Správa nastavení“ níže. Než budete pokračovat v používání jakékoli části tohoto webu, pozorně si prosím přečtěte naše Podmínky služby.
«Spravovat nastavení