Hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti přípravku Durvalumab Plus Tremelimumab v kombinaci s FOLFOX u mCRC (MEDITREME)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Muž nebo žena starší 18 let
3. Stav výkonnosti 0 nebo 1 podle ECOG a WHO
4. Histologicky potvrzené diagnózy kolorektálního karcinomu s pozitivními mutovanými KRas.
5. Pacienti s metastatickým onemocněním
6. Terapie první linie
7. Očekávaná délka života více než 12 týdnů

8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin > 9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
   • Počet krevních destiček > 100 x 109/l (> 100 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Albumin > 30 g/l
   • Kreatinin < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
   • Sérový kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
9. Hodnocení nádoru v předchozích 4 týdnech s přítomností alespoň jedné měřitelné léze podle kritéria RECIST 1.1
10. Nejméně 4 týdny od poslední chemoterapie, imunoterapie nebo jiné medikamentózní terapie a/nebo radioterapie
11. Zotavení do stupně ≤ 1 z jakéhokoli AE odvozeného z předchozí léčby podle kritérií NCI-CTCAE verze 4.0
12. Biopsabilní onemocnění (pro pomocné studie) nebo ochota poskytnout souhlas s použitím archivované tkáně pro výzkumné účely
13. Ženské subjekty musí mít buď nereprodukční potenciál, nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie
14. Pacienti musí být zapojeni do systému sociálního zabezpečení
15. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie). Předchozí zápis do současného studia
2. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
3. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 /CTLA-4, včetně durvalumabu nebo tremelimumabu

4. Anamnéza jiné malignity během 5 předchozích let s nízkým potenciálním rizikem recidivy, kromě:

   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
5. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) 28 dní před první dávkou studovaného léku (14 dní před první dávka studovaného léčiva pro subjekty, které dříve dostávaly TKI (např. erlotinib, gefitinib a krizotinib) a do 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C). (Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem činidla, může být vyžadováno delší vymývací období.)
6. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce
7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
8. Jakákoli anamnéza přecitlivělosti na durvalumab nebo tremelimumab, FOLFOX nebo jejich pomocné látky
9. Jakákoli nevyřešená toxicita (CTCAE stupeň >1) z předchozí protinádorové léčby. Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie)
10. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakékoli předchozí imunoterapie nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
12. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
13. Primární imunodeficience v anamnéze
14. Transplantace orgánů v anamnéze, která vyžaduje použití imunosupresiv
15. Historie alogenní transplantace orgánů
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce; Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně: infarktu myokardu během 6 měsíců, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie; anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez zavedeného permanentního kardiostimulátoru, hypotenze; klidová klaudikace končetiny nebo ischemie do 6 měsíců; aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience (HIV), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
17. Závažné souběžné onemocnění nebo komorbidita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro zařazení
18. Pokračující léčba substráty CYP3A4 nebo pravidelné užívání grapefruitové šťávy
19. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy
20. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
21. Mozkové metastázy nebo komprese míchy
22. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu
23. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
24. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
25. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující souběžnou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů
26. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty,
27. Subjekty v opatrovnictví, opatrovnictví nebo soudní ochraně
28. Známá alergie nebo přecitlivělost na IP nebo kteroukoli pomocnou látku