Zaměřené ultrazvukové ošetření pahýlových neuromů pro úlevu od chronické poamputační neuropatické bolesti

I. POZADÍ:

V roce 2005 se odhadovalo, že 1,6 milionu lidí žije se ztrátou končetin (3). Až u 70 % pacientů, kteří podstoupí amputaci končetiny, se rozvine chronická fantomová/zbytková bolest končetiny. Současné pochopení patofyziologického základu post-amputační bolesti naznačuje, že převládajícím mechanismem zapojeným do NP je tvorba neuromu regeneračním pučením vedoucím ke zvýšenému ektopickému aferentnímu vstupu. Poamputační bolest je často trvalá, rezistentní na léčbu a vede ke značné invaliditě. Proto je zapotřebí nová léčba „antinueromy“.

Fokusovaný ultrazvuk řízený magnetickou rezonancí (MRgFUS) je neinvazivní postup, který kombinuje dvě technologie:

• Fokusované ultrazvukové (FUS) vlny, které jsou přeměněny na tepelnou energii v přesném ohnisku, způsobují zvýšení teploty tkáně, což má za následek nevratnou tepelnou ablaci tkáně.

• MRI: Trojrozměrné zobrazování tkáně a ultrazvukového paprsku v reálném čase zvyšuje bezpečnost a účinnost postupu tím, že umožňuje:

  • Anatomické plánování léčby.
  • Termální zobrazování v reálném čase umožňuje tkáně a okolní tkáně. Bezpečnost a účinnost MRgFUS byla prokázána v prospektivní, randomizované (3:1), dvouramenné, falešně kontrolované, multicentrické, mezinárodní klinické studii s možností falešného zkřížení u pacientů s metastatickou bolestí kostí, kteří nebyli vhodní kandidáty na radiační terapii. Mnohem vyšší podíl pacientů s MRgFUS než kontrolních byl respondérů (65,2 % vs. 18,9 %).

II. CÍLE:

Poskytnout prvotní informace o účinnosti (snížení bolesti) a bezpečnosti fokusované ultrazvukové operace pro ablaci pahýlových neuromů u amputovaných pacientů s chronickou neuropatickou bolestí.

III. ÚČASTNÍCI:

Studie bude zahrnovat 10 pacientů po amputaci s chronickou fantomovou/zbytkovou bolestí končetin.

Kritéria pro zařazení

1. Muži a ženy po amputaci ve věku 18 let a starší
2. Pacienti, kteří jsou schopni a ochotni dát souhlas a mohou se zúčastnit všech studijních návštěv
3. Pacienti, kteří trpí postamputačními fantomovými/zbytkovými bolestmi končetin po dobu alespoň 3 měsíců
4. Pacient s průměrnou intenzitou bolesti na numerické škále bolesti 0-10 (NPS) ≥ 4 během období 3 dnů před zařazením bez ohledu na užívání léků
5. Pacient, jehož cílená (léčená) léze je hlouběji než 10 mm od kůže
6. Cílený (léčený) neurom je jasně viditelný nekontrastní magnetickou rezonancí a pomocí zařízení ExAblate MRgFUS přístupná kritéria vyloučení

1. Pacienti s jakýmkoli akutním nebo nestabilním zdravotním stavem, u kterého se očekává, že jim bude bránit v dokončení této studie. 2. Pacienti se standardními kontraindikacemi pro MR zobrazení. 3. Známá intolerance nebo alergie na kontrastní látku pro MRI (např. Gadolinium nebo Magnevist) včetně pokročilého onemocnění ledvin 4. Jedinci, kteří nejsou schopni nebo ochotni tolerovat požadovanou prodlouženou stacionární polohu během léčby 5. Účastní se nebo se účastnili jiné klinické studie v posledních 30 dnech 6. Pacienti s přetrvávající nerozlišitelnou bolestí ( zdroj bolesti neidentifikovatelný) 7. Pacienti, jejichž neurom je < 10 mm od kůže, krevních cév nebo kosti 8. Pacienti s více než třemi neuromy v postižené končetině 9. Cílený (léčený) neurom NENÍ viditelný pomocí MRI bez kontrastu 10 . Cílený neurom není pro ExAblate dostupný kvůli tkáni jizvy nebo z jakéhokoli jiného důvodu

IV. NÁVRH STUDIE Pacientům, kteří se potenciálně kvalifikují pro studii, bude před dalším hodnocením nabídnut k podpisu informovaný souhlas. Ti, kteří přijmou, podepíší informovaný souhlas, vyplní studijní dotazníky a budou hodnoceni z hlediska kritérií pro zařazení/vyloučení. Konkrétně bude získána kompletní anamnéza, aby se určil celkový zdravotní stav pacienta, současné symptomy, frekvence a dávkování jeho současného příjmu analgetik atd. Stanoví se základní skóre bolesti. Pokud se neprovede do šesti měsíců před hodnocením, provede se kontrastní MRI pahýlu. Pacienti, kteří nesplňují kritéria studie, budou ze studie vyřazeni jako selhání screeningu a nebudou zahrnuti do analýz. Všichni kvalifikovaní pacienti absolvují základní vyšetření magnetickou rezonancí v den léčby. Každý pacient, který při zobrazování nesplňuje kritéria studie, bude opuštěn jako selhání obrazovky.

Kvalifikovaní pacienti přejdou na léčbu ExAblate. Tito pacienti budou poté sledováni po dobu 6 měsíců po léčbě ExAblate; pacienti vyplní dotazníky pro sledování studie 1, 3 dny, 1 a 2 týdny a 1, 3 a 6 měsíců po léčbě. Následné návštěvy se uskuteční 1 týden a 1, 3 a 6 měsíců po léčbě, aby se zhodnotil stav jejich bolesti, kvalita života a bezpečnost. Budou shromažďována data týkající se dávkování a frekvence příjmu analgetik pro léčbu poamputační NP.

Měření výsledku Primární cílový bod: Změna průměrné denní intenzity bolesti od výchozí hodnoty, měřená po 3 po sobě jdoucí dny, na Numerical Pain Scale (NPS), 11bodové číselné hodnotící škále.

Sekundární koncové body:

• Změna od výchozí hodnoty v maximální denní intenzitě bolesti, měřené po 3 po sobě jdoucí dny, na NPS.
• Změna od výchozí hodnoty v minimální denní intenzitě bolesti, měřené po 3 po sobě jdoucí dny, na NPS.
• Změna oproti výchozí hodnotě ve spotřebě analgetických léků používaných pro poamputační NP (tj. zvýšení, nezměněno, sníženo).
• Změna od výchozí hodnoty ve skóre Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ).
• Změna od výchozí hodnoty indexu kvality spánku v Pittsburghu (PSQI).
• Změna od výchozí hodnoty v evropském pětirozměrném dotazníku kvality života (EQ-5D).
• Změna od výchozího stavu v přehledu Brief Pain Inventory (BPI).
• Klinický globální dojem změny od výchozího stavu.
• Globální dojem změny pacienta od základní linie.
• Změna od výchozí hodnoty v nálezech MRI u léčených neuromů.

Postup léčby

• Základní vyšetření magnetickou rezonancí (bez kontrastu) budou provedena k identifikaci velikosti neuromu, umístění a rozsahu a dostupnosti zařízení a také k vyhodnocení schopnosti pacienta spolupracovat během výkonu ExAblate. Pokud se v tomto okamžiku zjistí, že pacient nesplňuje všechna kritéria pro zařazení a vyloučení a nemůže být léčen, bude pacient ze studie opuštěn. Tito pacienti budou považováni za selhání screeningu a nebudou zahrnuti do žádné z analýz koncových bodů bezpečnosti nebo účinnosti.
• Pokud pacient splní všechna kritéria studie, bude mít během stejného vyšetření MRI léčbu ExAblate.
• IV linka bude umístěna pro podávání léků a bude udržována po celou dobu procedury. Monitorování srdeční frekvence a pO2 bude během procedury udržováno pomocí standardních monitorovacích zařízení kompatibilních s MR. Pokožka pacientů bude v průběhu léčby pečlivě vyšetřena na přítomnost vlasů. V případě potřeby budou chloupky kolem ošetřované oblasti odstraněny a pokožka bude očištěna, například alkoholem, od jakéhokoli pleťového přípravku na bázi oleje. Odplyněná voda a případně akustická gelová podložka se umístí na vrchol okénka snímačů, aby se vytvořila akustická vazba.
• Pacienti budou polohováni na terapeutickém lůžku ExAblate do zvolené polohy podle plánované oblasti ošetření. Ošetřovaná oblast pacienta může být umístěna do speciální zobrazovací cívky a umístěna v magnetu do léčebné polohy.
• MRI sken bude proveden s T2 a T1 váženými sekvencemi ve všech třech orientacích, aby se lokalizoval a změřil cílový neurom(y), který má být léčen.
• Jakákoli předchozí jizva bude na snímku identifikována a plán léčby ultrazvukem bude naplánován tak, aby se zabránilo působení ultrazvuku přes jizvu, kdykoli to bude možné.
• Pokud jsou neuromy, které mají být léčeny, identifikovatelné na snímcích MR, které jsou přístupné zařízením pro léčbu, a pacient splňuje všechna kritéria pro zařazení a vyloučení, začne plánování léčby.
• Lékař bude sledovat neurom(y) v cílové oblasti.
• Lékař nakreslí objem léčby pomocí MR snímků z jedné nebo více orientací skenování podle následujících pokynů:
• Lze léčit až tři dobře definované neuromy.
• Centrální bod na neuromu (v závislosti na anatomii pacienta) bude sonikován nízkou tepelnou dávkou, aby se ověřila přesnost zacílení u pacienta. Umístění cíle a umístění snímače bude upraveno podle potřeby.
• Pokud se v tomto okamžiku zjistí, že pacient nemůže být léčen, bude vyjmut z magnetu a bude odstraněna i.v. hadička a pulzní oxymetr. Pacient bude převezen do zotavovací oblasti k pozorování a propuštění. Následná kontrola se bude skládat z telefonátu 1 týden po ošetření. Tito pacienti budou považováni za selhání screeningu a nebudou zahrnuti do analýzy účinnosti.
• Před podáním jakékoli léčebné sonikace pacient dostane analgezii a sedaci nebo jiná opatření ke snížení bolesti a omezení pohybu pacienta a pomůže zmírnit úzkost a klaustrofobii. Během procedury bude zachováno monitorování srdeční frekvence a saturace pO2.
• Léčba bude zahájena. Sonikace budou prováděny v po sobě jdoucích bodech [doba sonikace mezi 15 - 60 sec]. Účinek každé sonikace bude měřen pomocí MR pomocí zobrazování fázovou mapou, odrážející teplotně závislou změnu frekvence protonové rezonance. Akustický výkon bude v průběhu léčby upravován tak, aby bylo dosaženo teploty mezi 65 a 85 stupni z MR termosnímků v cílovém neuromu.
• Sonikace budou pokračovat, dokud nebude ošetřena předepsaná cílová oblast. Cílem je, aby celková doba od 1. do poslední sonikace byla omezena na 180 minut nebo na toleranci pacienta.
• Pokud nelze provést více než 3 plánované sonikace s použitím terapeutických energií, pak budou tito pacienti považováni za selhání screeningu a nebudou zahrnuti do analýzy záměru k léčbě. Budou však přidány do bezpečnostních analýz. Kritéria pro ukončení léčby zahrnují netoleranci pacienta k léčbě, cílené obtíže způsobené pohybem pacienta nebo rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
• Bezprostředně po léčbě bude provedena série MR skenů. Skenování bude zahrnovat T2 vážené sekvence a T1 vážené sekvence se zvýšeným kontrastem pro hodnocení obecné anatomie a pro posouzení účinku léčby.
• Pacient bude sejmut z terapeutického stolu a eskortován do oblasti zotavení na dobu pozorování až do propuštění z nemocnice.
• Všechny MR zkoušky provedené během studia budou archivovány pro pozdější analýzy.
• Pokud během léčebného sezení lékař nedokončil plánovanou léčbu a rozhodne, že by pro pacienta bylo přínosem pokračovat v léčbě na druhém sezení, může být druhé léčebné sezení dokončeno do dvou (2) týdnů od první ošetření. V rámci tohoto protokolu však lze léčit až tři bolestivé neuromy a účelem druhého ošetření je dokončit původní léčebný plán. Tento protokol neumožňuje druhou léčbu z důvodu pokračující bolesti v léčeném místě nebo léčbu dalších bolestivých lézí. Postup přípravy druhého ošetření bude stejný jako u prvního. Během dvou (2) týdnů by neměla být provedena více než dvě ošetření.

Následné Telefonické následné návštěvy budou dokončeny 1 a 3 dny a 2 týdny po léčbě. Návštěvy na klinice budou dokončeny 1 týden a 1, 3 a 6 měsíců po léčbě ExAblate. U pacientů bude hodnocen celkový zdravotní stav, měření účinnosti a také nežádoucí účinky související se zařízením/postupem, které se mohly vyskytnout během období sledování. Budou také shromážděny další údaje týkající se dávkování a frekvence příjmu analgetik pro léčbu NP. V případě telefonických návštěv bude personál studie kontaktovat pacienta, bude se ho ptát na AE a dotazovat se pacienta podle dotazníku o bolesti, příjmu léků proti bolesti. Pracovníci studie pak vyplněné formuláře podepíší a označí datem. Následná magnetická rezonance za účelem posouzení účinků na léčený neurom(y) bude provedena čtyři měsíce po léčbě.