Fokussierte Ultraschallbehandlung von Stumpfneuromen zur Linderung chronischer neuropathischer Schmerzen nach der Amputation

I. HINTERGRUND:

Im Jahr 2005 lebten schätzungsweise 1,6 Millionen Menschen mit dem Verlust von Gliedmaßen (3). Bis zu 70 % der amputierten Patienten entwickeln chronische Phantom-/Stumpfschmerzen. Ein aktuelles Verständnis der pathophysiologischen Grundlage des postamputierten Schmerzes legt nahe, dass die Neurombildung durch regeneratives Sprossen, was zu einem erhöhten ektopischen afferenten Input führt, der vorherrschende Mechanismus ist, der an NP beteiligt ist. Schmerzen nach der Amputation sind oft anhaltend, behandlungsresistent und führen zu erheblichen Behinderungen. Daher sind neue "Anti-Nueromas"-Behandlungen erforderlich.

Magnetresonanz-geführter fokussierter Ultraschall (MRgFUS) ist ein nicht-invasives Verfahren, das zwei Technologien kombiniert:

• Fokussierte Ultraschallwellen (FUS), die an einem präzisen Brennpunkt in thermische Energie umgewandelt werden, verursachen eine Erhöhung der Gewebetemperatur, was zu einer irreversiblen thermischen Ablation des Gewebes führt.

• MRT: Die dreidimensionale Darstellung des Gewebes und des Ultraschallstrahls in Echtzeit erhöht die Sicherheit und Effektivität des Verfahrens, indem es Folgendes ermöglicht:

  • Anatomische Behandlungsplanung.
  • Echtzeit-Wärmebildgebung ermöglicht das und das umgebende Gewebe. Die Sicherheit und Wirksamkeit von MRgFUS wurde in einer prospektiven, randomisierten (3:1), zweiarmigen, scheinkontrollierten, multizentrischen, internationalen klinischen Studie mit Schein-Crossover-Option bei Patienten mit metastasiertem Knochenschmerz gezeigt, die nicht geeignet waren Kandidaten für eine Strahlentherapie. Ein viel höherer Anteil der MRgFUS-Patienten als die Kontrollgruppe waren Responder (65,2 % vs. 18,9 %).

II. ZIELE:

Erste Informationen zur Wirksamkeit (Schmerzreduktion) und Sicherheit der fokussierten Ultraschallchirurgie zur Ablation von Stumpfneuromen bei Amputierten mit chronischen neuropathischen Schmerzen zu liefern.

III. TEILNEHMER:

An der Studie werden 10 Amputierte mit chronischen Phantom-/Stumpfschmerzen teilnehmen.

Einschlusskriterien

1. Amputierte Männer und Frauen ab 18 Jahren
2. Patienten, die in der Lage und bereit sind, ihre Einwilligung zu geben und an allen Studienbesuchen teilnehmen zu können
3. Patienten, die seit mindestens 3 Monaten an Phantom-/Stumpfschmerzen nach der Amputation leiden
4. Patient mit durchschnittlicher Schmerzintensität auf einer numerischen Schmerzskala (NPS) von 0-10 ≥ 4 während eines Zeitraums von 3 Tagen vor der Aufnahme, unabhängig von der Einnahme von Medikamenten
5. Patient, dessen gezielte (behandelte) Läsion tiefer als 10 mm von der Haut entfernt ist
6. Das gezielte (behandelte) Neurom ist in der MRT ohne Kontrastmittel und mit dem ExAblate MRgFUS-Gerät zugänglichen Ausschlusskriterien deutlich sichtbar

1. Patienten mit akuten oder instabilen Erkrankungen, die sie voraussichtlich am Abschluss dieser Studie hindern werden. 2. Patienten mit Standardkontraindikationen für die MR-Bildgebung. 3. Bekannte Unverträglichkeit oder Allergien gegen das MRT-Kontrastmittel (z. B. Gadolinium oder Magnevist) einschließlich fortgeschrittener Nierenerkrankung 4. Personen, die die erforderliche längere stationäre Position während der Behandlung nicht tolerieren können oder wollen 5. an einer anderen klinischen Studie teilnehmen oder in den letzten 30 Tagen daran teilgenommen haben 6. Patienten mit anhaltenden, nicht unterscheidbaren Schmerzen Schmerzquelle nicht identifizierbar) 7. Patienten, deren Neurom < 10 mm von der Haut, den Blutgefäßen oder dem Knochen entfernt ist 8. Patienten mit mehr als drei Neuromen in der betroffenen Extremität 9. Das gezielte (behandelte) Neurom ist NICHT im MRT ohne Kontrastmittel sichtbar 10 . Das gezielte Neurom ist aufgrund von Narbengewebe oder aus anderen Gründen für ExAblate nicht zugänglich

IV. STUDIENAUFBAU Patienten, die sich möglicherweise für die Studie qualifizieren, wird vor der weiteren Auswertung eine Einverständniserklärung zur Unterzeichnung angeboten. Diejenigen, die akzeptieren, unterschreiben die Einverständniserklärung, füllen die Studienfragebögen aus und werden hinsichtlich der Einschluss-/Ausschlusskriterien bewertet. Insbesondere wird eine vollständige Anamnese erhoben, um den allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, die aktuellen Symptome, die Häufigkeit und Dosierung seiner aktuellen Analgetikaeinnahme usw. zu bestimmen. Es werden grundlegende Schmerzwerte festgelegt. Falls nicht innerhalb von sechs Monaten vor der Untersuchung durchgeführt, wird ein Kontrastmittel-MRT des Stumpfes durchgeführt. Patienten, die die Studienkriterien nicht erfüllen, werden als Screen-Failure aus der Studie ausgeschlossen und nicht in die Analysen aufgenommen. Alle qualifizierenden Patienten werden am Behandlungstag eine Basis-MRT-Untersuchung absolvieren. Jeder Patient, der die Untersuchungskriterien bei der Bildgebung nicht erfüllt, wird als Bildschirmfehler beendet.

Qualifizierte Patienten werden mit der ExAblate-Behandlung fortfahren. Diese Patienten werden dann für 6 Monate nach der Behandlung mit ExAblate nachbeobachtet; Die Patienten werden 1, 3 Tage, 1 und 2 Wochen sowie 1, 3 und 6 Monate nach der Behandlung Fragebögen zur Studiennachsorge ausfüllen. Nachuntersuchungen finden 1 Woche und 1, 3 und 6 Monate nach der Behandlung statt, um ihren Schmerzstatus, ihre Lebensqualität und Sicherheit zu beurteilen. Es werden Daten zur Dosierung und Häufigkeit der Einnahme von Analgetika für das Management von NP nach Amputation erhoben.

Zielparameter Primärer Endpunkt: Veränderung der durchschnittlichen täglichen Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert, gemessen an 3 aufeinander folgenden Tagen, auf der Numerical Pain Scale (NPS), einer 11-Punkte-Skala zur numerischen Bewertung.

Sekundäre Endpunkte:

• Veränderung der maximalen täglichen Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert, gemessen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, auf dem NPS.
• Veränderung der minimalen täglichen Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert, gemessen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, auf dem NPS.
• Änderung des Verbrauchs von analgetischen Medikamenten, die für den NP nach der Amputation verwendet werden, gegenüber dem Ausgangswert (d. h. Anstieg, unverändert, verringert).
• Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) Score
• Änderung des Pittsburgh-Schlafqualitätsindex (PSQI) gegenüber dem Ausgangswert.
• Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Fragebogen European Quality of Life Five-Dimensional (EQ-5D).
• Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Brief Pain Inventory (BPI).
• Globaler Eindruck des Arztes von der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.
• Globaler Eindruck des Patienten von der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.
• Veränderung der MRT-Befunde in den behandelten Neuromen gegenüber dem Ausgangswert.

Behandlungsablauf

• MRT-Basisuntersuchungen (ohne Kontrastmittel) werden durchgeführt, um die Größe, den Ort und das Ausmaß des Neuroms sowie die Zugänglichkeit des Geräts zu identifizieren und die Fähigkeit des Patienten zur Zusammenarbeit während des ExAblate-Verfahrens zu bewerten. Wenn zu diesem Zeitpunkt festgestellt wird, dass der Patient nicht alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt und nicht behandelt werden kann, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen. Diese Patienten gelten als Screening-Versagen und werden in keine der Sicherheits- oder Wirksamkeitsendpunktanalysen aufgenommen.
• Wenn der Patient alle Studienkriterien erfüllt, wird der Patient während derselben MRT-Untersuchungssitzung mit ExAblate behandelt.
• Eine Infusionsleitung wird für die Verabreichung von Medikamenten positioniert und während des gesamten Verfahrens aufrechterhalten. Die Überwachung von Herzfrequenz und pO2 wird während des gesamten Verfahrens mit standardmäßigen MR-kompatiblen Überwachungsgeräten aufrechterhalten. Die Haut der Patienten wird im Behandlungspfad genau auf Haare untersucht. Bei Bedarf werden die Haare um den Behandlungsbereich herum entfernt und die Haut wird beispielsweise mit Alkohol von jeglichen Hautprodukten auf Ölbasis gereinigt. Entgastes Wasser und möglicherweise ein akustisches Gelkissen werden auf das Fenster des Wandlers gelegt, um eine akustische Kopplung zu erzeugen.
• Die Patienten werden entsprechend dem geplanten Behandlungsbereich in einer ausgewählten Position auf der ExAblate-Therapieliege positioniert. Der zu behandelnde Bereich des Patienten kann in eine spezielle Bildgebungsspule gelegt und im Magneten in der Behandlungsposition positioniert werden.
• Ein MRT-Scan wird mit T2- und T1-gewichteten Sequenzen in allen drei Ausrichtungen durchgeführt, um das/die zu behandelnde(n) Zielneurom(e) zu lokalisieren und zu messen.
• Jede frühere Narbe wird auf dem Bild identifiziert und der Ultraschallbehandlungsplan wird so geplant, dass eine Beschallung durch die Narbe nach Möglichkeit vermieden wird.
• Wenn das/die zu behandelnde(n) Neurom(e) auf den MR-Bildern identifizierbar sind, die dem Behandlungsgerät zugänglich sind, und der Patient alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt, beginnt die Behandlungsplanung.
• Der Arzt wird das/die Neurom(e) im Zielbereich verfolgen.
• Der Arzt zeichnet das Behandlungsvolumen anhand von MR-Bildern aus einer oder mehreren Scan-Ausrichtungen unter Beachtung der folgenden Richtlinien:
• Es können bis zu drei gut definierte Neurome behandelt werden.
• Ein zentraler Punkt auf dem Neurom (abhängig von der Anatomie des Patienten) wird mit einer niedrigen thermischen Dosis beschallt, um die Zielgenauigkeit beim Patienten zu überprüfen. Zielplatzierung und Schallkopfpositionierung werden nach Bedarf angepasst.
• Wenn zu diesem Zeitpunkt festgestellt wird, dass der Patient nicht behandelt werden kann, wird er oder sie aus dem Magneten herausgezogen und der Infusionsschlauch und das Pulsoximeter werden entfernt. Der Patient wird zur Beobachtung und Entlassung in den Aufwachbereich gebracht. Die Nachsorge besteht aus einem Telefonanruf 1 Woche nach der Behandlung. Diese Patienten gelten als Screen-Versagen und werden nicht in die Wirksamkeitsanalyse aufgenommen.
• Vor der Durchführung von Ultraschallbehandlungen erhält der Patient Analgesie und Sedierung oder andere Maßnahmen zur Schmerzlinderung und Bewegungseinschränkung des Patienten sowie zur Linderung von Angstzuständen und Klaustrophobie. Die Überwachung der Herzfrequenz und der pO2-Sättigung wird während des gesamten Verfahrens aufrechterhalten.
• Die Behandlung beginnt. Beschallungen werden an aufeinanderfolgenden Punkten durchgeführt [Beschallungsdauer zwischen 15 - 60 Sek.]. Die Wirkung jeder Beschallung wird mittels MR mittels Phasenkartenbildgebung gemessen, die die temperaturabhängige Änderung der Protonenresonanzfrequenz widerspiegelt. Die Schallleistung wird während der gesamten Behandlung angepasst, um eine Temperatur zwischen 65 und 85 Grad aus MR-Wärmebildern am Zielneurom zu erreichen.
• Die Beschallung wird fortgesetzt, bis der vorgeschriebene Zielbereich behandelt wurde. Das Ziel ist, dass die Gesamtzeit von der ersten bis zur letzten Beschallung auf 180 Minuten oder auf die Toleranz des Patienten begrenzt wird.
• Wenn nicht mehr als 3 geplante Beschallungen mit therapeutischen Energien durchgeführt werden können, werden diese Patienten als Bildschirmfehler betrachtet und nicht in die Intent-to-treat-Analyse aufgenommen. Sie werden jedoch den Sicherheitsanalysen hinzugefügt. Zu den Kriterien für einen Behandlungsabbruch gehören die Intoleranz des Patienten gegenüber der Behandlung, Zielschwierigkeiten aufgrund von Bewegungen des Patienten oder eine Entscheidung des behandelnden Arztes.
• Unmittelbar nach der Behandlung wird eine Reihe von MR-Scans durchgeführt. Das Scannen umfasst T2-gewichtete Sequenzen und T1-gewichtete kontrastverstärkte Sequenzen zur Beurteilung der allgemeinen Anatomie und zur Beurteilung des Behandlungseffekts.
• Der Patient wird von der Therapieliege genommen und zur Beobachtungszeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus in einen Erholungsbereich gebracht.
• Alle während der Studie durchgeführten MR-Untersuchungen werden für spätere Analysen archiviert.
• Wenn der Arzt während der Behandlungssitzung die geplante Behandlung nicht abgeschlossen hat und feststellt, dass es für den Patienten von Vorteil wäre, die Behandlung bei einer zweiten Sitzung fortzusetzen, kann eine zweite Behandlungssitzung innerhalb von zwei (2) Wochen nach dem abgeschlossen werden erste Behandlung. Mit diesem Protokoll können jedoch bis zu drei schmerzhafte Neurome behandelt werden, und der Zweck der zweiten Behandlung besteht darin, den ursprünglichen Behandlungsplan zu vervollständigen. Dieses Protokoll erlaubt keine zweite Behandlung aufgrund anhaltender Schmerzen an der behandelten Stelle oder die Behandlung zusätzlicher schmerzhafter Läsionen. Die Vorbereitungsverfahren für die zweite Behandlung sind die gleichen wie für die erste. Innerhalb von zwei (2) Wochen sollten nicht mehr als zwei Behandlungen durchgeführt werden.

Nachsorge Telefonische Nachsorgeuntersuchungen werden 1 und 3 Tage und 2 Wochen nach der Behandlung durchgeführt. Klinikbesuche werden 1 Woche und 1, 3 und 6 Monate nach der Behandlung mit ExAblate durchgeführt. Die Patienten werden im Hinblick auf ihren allgemeinen Gesundheitszustand, Wirksamkeitsmessungen sowie auf geräte-/verfahrensbezogene UEs untersucht, die möglicherweise während der Nachbeobachtungszeit aufgetreten sind. Zusätzliche Daten zur Dosierung und Häufigkeit der Einnahme von Analgetika zur Behandlung von NP werden ebenfalls erhoben. Bei Telefonvisiten kontaktiert das Studienpersonal den Patienten, erkundigt sich nach UE und befragt den Patienten gemäß Schmerzfragebogen, Einnahme von Schmerzmitteln. Das Studienpersonal unterschreibt und datiert dann die ausgefüllten Formulare. Vier Monate nach der Behandlung wird eine Nachsorge-MRT zur Beurteilung der Auswirkungen auf das/die behandelte(n) Neurom(e) durchgeführt.