Skoncentrowane ultradźwiękowe leczenie nerwiaków kikuta w celu złagodzenia przewlekłego bólu neuropatycznego po amputacji

I. KONTEKST:

Szacuje się, że w 2005 roku 1,6 miliona ludzi żyło z utratą kończyny (3). Do 70% pacjentów poddawanych amputacji kończyny rozwija się przewlekły ból fantomowy/resztkowy ból kończyny. Najnowocześniejsze zrozumienie podstaw patofizjologicznych leżących u podstaw bólu po amputacji sugeruje, że powstawanie nerwiaka poprzez kiełkowanie regeneracyjne, prowadzące do zwiększonego ektopowego wejścia aferentnego, jest dominującym mechanizmem zaangażowanym w NP. Ból po amputacji jest często uporczywy, oporny na leczenie i prowadzi do znacznego kalectwa. Dlatego potrzebne są nowe metody leczenia „anty-nueroma”.

Zogniskowane ultradźwięki pod kontrolą rezonansu magnetycznego (MRgFUS) to nieinwazyjna procedura łącząca dwie technologie:

• Skoncentrowane fale ultradźwiękowe (FUS), które w określonym ognisku zamieniane są na energię cieplną, powodują wzrost temperatury tkanki, co skutkuje nieodwracalną ablacją termiczną tkanki.

• MRI: Trójwymiarowe obrazowanie tkanki oraz wiązka ultradźwięków w czasie rzeczywistym zwiększa bezpieczeństwo i skuteczność zabiegu, umożliwiając:

  • Anatomiczne planowanie leczenia.
  • Obrazowanie termiczne w czasie rzeczywistym umożliwia obrazowanie tkanek i otaczających je tkanek. Bezpieczeństwo i skuteczność MRgFUS wykazano w prospektywnym, randomizowanym (3:1), dwuramiennym, kontrolowanym pozorowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu klinicznym z opcją pozorowanego krzyżowania u pacjentów z przerzutowym bólem kości, którzy nie kwalifikowali się kandydatów do radioterapii. Znacznie większy odsetek pacjentów z MRgFUS niż grupa kontrolna odpowiedział na leczenie (65,2% vs 18,9%).

II. CELUJE:

Przedstawienie wstępnych informacji na temat skuteczności (redukcji bólu) i bezpieczeństwa operacji zogniskowanych ultradźwięków w ablacji nerwiaka kikuta u osób po amputacji z przewlekłym bólem neuropatycznym.

III. UCZESTNICY:

Badanie obejmie 10 osób po amputacji z przewlekłym fantomowym/resztkowym bólem kończyny.

Kryteria przyjęcia

1. Mężczyźni i kobiety po amputacji, w wieku 18 lat i starsi
2. Pacjenci, którzy są zdolni i chętni do wyrażenia zgody oraz mogą uczestniczyć we wszystkich wizytach badawczych
3. Pacjenci, którzy cierpią z powodu fantomowego/resztkowego bólu kończyny po amputacji przez co najmniej 3 miesiące
4. Pacjent ze średnim natężeniem bólu w numerycznej skali bólu (NPS) od 0 do 10 ≥ 4 w ciągu 3 dni poprzedzających włączenie do badania, niezależnie od stosowanego leku
5. Pacjent, u którego docelowa (leczona) zmiana jest głębsza niż 10 mm od skóry
6. Ukierunkowany (leczony) nerwiak jest wyraźnie widoczny w MRI bez kontrastu, a urządzenie ExAblate MRgFUS dostępne Kryteria wykluczenia

1. Pacjenci z jakimkolwiek ostrym lub niestabilnym schorzeniem, które może utrudnić im ukończenie tego badania. 2. Pacjenci ze standardowymi przeciwwskazaniami do obrazowania MR. 3. Znana nietolerancja lub alergia na środek kontrastowy MRI (np. Gadolinium lub Magnevist), w tym zaawansowana choroba nerek 4. Osoby, które nie są w stanie lub nie chcą tolerować wymaganej przedłużonej pozycji stacjonarnej podczas leczenia 5. Uczestniczą lub brały udział w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni 6. Pacjenci z uporczywym, nie do odróżnienia bólem ( niezidentyfikowane źródło bólu) 7. Pacjenci, u których nerwiak znajduje się < 10 mm od skóry, naczyń krwionośnych lub kości 8. Pacjenci z więcej niż trzema nerwiakami w zajętej kończynie 9. Celowany (leczony) nerwiak NIE jest widoczny w MRI bez kontrastu 10 . Ukierunkowany nerwiak nie jest dostępny dla ExAblate z powodu tkanki bliznowatej lub z jakiegokolwiek innego powodu

IV. PROJEKT BADANIA Pacjenci potencjalnie kwalifikujący się do badania otrzymają do podpisania Świadomą zgodę przed dalszą oceną. Osoby, które wyrażą zgodę, podpiszą świadomą zgodę, wypełnią kwestionariusze badawcze i zostaną ocenione pod kątem kryteriów włączenia/wyłączenia. W szczególności zostanie uzyskana pełna historia medyczna w celu określenia ogólnego stanu zdrowia pacjenta, aktualnych objawów, częstotliwości i dawki aktualnie przyjmowanych środków przeciwbólowych itp. Ustalona zostanie wyjściowa ocena bólu. Jeśli nie zostanie to wykonane w ciągu sześciu miesięcy przed oceną, zostanie wykonane kontrastowe MRI kikuta. Pacjenci niespełniający kryteriów badania zostaną wykluczeni z badania jako niepowodzenia przesiewowe i nie zostaną włączeni do analiz. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci przejdą podstawowe badanie MRI w dniu leczenia. Każdy pacjent niespełniający kryteriów badania w Imaging zostanie usunięty jako awaria ekranu.

Pacjenci zakwalifikowani zostaną skierowani do zabiegu ExAblate. Pacjenci ci będą następnie obserwowani przez 6 miesięcy po leczeniu ExAblate; pacjenci wypełnią kwestionariusze uzupełniające badania po 1, 3 dniach, 1 i 2 tygodniach oraz 1, 3 i 6 miesięcy po leczeniu. Wizyty kontrolne odbędą się po 1 tygodniu oraz 1, 3 i 6 miesięcy po leczeniu w celu oceny stanu bólu, jakości życia i bezpieczeństwa. Zostaną zebrane dane dotyczące dawkowania i częstotliwości przyjmowania leków przeciwbólowych w leczeniu poamputacyjnego NP.

Miary wyników Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana średniej dziennej intensywności bólu w porównaniu z wartością wyjściową, mierzona przez 3 kolejne dni, na numerycznej skali bólu (NPS), 11-punktowej liczbowej skali oceny.

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Zmiana od wartości początkowej maksymalnego dziennego natężenia bólu, mierzonego przez 3 kolejne dni, w skali NPS.
• Zmiana minimalnego dziennego natężenia bólu w stosunku do wartości wyjściowej, mierzona przez 3 kolejne dni, w NPS.
• Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w zużyciu leków przeciwbólowych stosowanych w NP po amputacji (tj. wzrost, bez zmian, spadek).
• Zmiana wyniku w kwestionariuszu Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ) w porównaniu z wartością wyjściową
• Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w indeksie jakości snu Pittsburgha (PSQI).
• Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w kwestionariuszu European Quality of Life Five-Dimensional (EQ-5D).
• Zmiana od linii bazowej w Krótkim Inwentarzu Bólu (BPI).
• Globalne wrażenie zmiany dokonane przez klinicystę od punktu początkowego.
• Ogólne wrażenie zmiany pacjenta od linii bazowej.
• Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w wynikach MRI u leczonych nerwiaków.

Procedura leczenia

• Wykonane zostaną podstawowe badania MRI (bez kontrastu) w celu określenia wielkości, lokalizacji i rozległości nerwiaka oraz dostępności urządzenia, a także oceny zdolności pacjenta do współpracy podczas zabiegu ExAblate. Jeśli w tym momencie zostanie ustalone, że pacjent nie spełnia wszystkich kryteriów włączenia i wyłączenia i nie może być leczony, pacjent zostanie wycofany z badania. Pacjenci ci zostaną uznani za niepowodzeń w badaniach przesiewowych i nie zostaną uwzględnieni w żadnej analizie punktu końcowego bezpieczeństwa lub skuteczności.
• Jeśli pacjent spełnia wszystkie kryteria badania, zostanie poddany zabiegowi ExAblate podczas tej samej sesji badania MRI.
• Linia IV zostanie umieszczona w celu dostarczania leków i będzie utrzymywana przez cały czas trwania procedury. Monitorowanie częstości akcji serca i pO2 będzie utrzymywane przez cały czas trwania procedury przy użyciu standardowych urządzeń monitorujących kompatybilnych z MR. Skóra pacjentów zostanie dokładnie zbadana pod kątem obecności włosów na ścieżce zabiegowej. Jeśli to konieczne, włosy zostaną usunięte wokół obszaru zabiegowego, a skóra zostanie oczyszczona, na przykład alkoholem, z wszelkich produktów na bazie oleju. Odgazowana woda i ewentualnie akustyczna podkładka żelowa zostaną umieszczone na górze okienka przetworników w celu wygenerowania sprzężenia akustycznego.
• Pacjenci zostaną ułożeni na łóżku terapeutycznym ExAblate w wybranej pozycji zgodnie z planowanym obszarem zabiegowym. Obszar leczenia pacjenta można umieścić w specjalnej cewce obrazującej i umieścić w magnesie w pozycji zabiegowej.
• Skan MRI zostanie przeprowadzony z sekwencjami ważonymi T2 i T1 we wszystkich trzech orientacjach, aby zlokalizować i zmierzyć docelowe nerwiaki, które mają być leczone.
• Wszelkie wcześniejsze blizny zostaną zidentyfikowane na obrazie, a plan leczenia ultrasonograficznego zostanie zaplanowany tak, aby w miarę możliwości uniknąć sonikacji przez bliznę.
• Jeśli nerwiaki, które mają być leczone, można zidentyfikować na obrazach MR dostępnych dla urządzenia do leczenia, a pacjent spełnia wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia, rozpocznie się planowanie leczenia.
• Lekarz prześledzi nerwiak (nerwiaki) w obszarze docelowym.
• Lekarz narysuje objętość leczenia za pomocą obrazów MR z jednej lub więcej orientacji skanowania, stosując się do następujących wskazówek:
• Można leczyć do trzech dobrze zdefiniowanych nerwiaków.
• Centralny punkt nerwiaka (w zależności od anatomii pacjenta) zostanie poddany działaniu ultradźwięków z niską dawką termiczną, aby zweryfikować dokładność celowania u pacjenta. Umieszczenie celu i pozycjonowanie przetwornika zostaną dostosowane w razie potrzeby.
• Jeśli w tym momencie zostanie stwierdzone, że pacjent nie może być leczony, zostanie on odłączony od magnesu, a linia IV i pulsoksymetr zostaną usunięte. Pacjent zostanie przewieziony na salę rekonwalescencji w celu obserwacji i zwolnienia. Kontynuacja będzie polegać na rozmowie telefonicznej w 1-tygodniowym okresie po leczeniu. Tacy pacjenci zostaną uznani za niepowodzeń badań przesiewowych i nie zostaną uwzględnieni w analizie skuteczności.
• Przed wykonaniem jakiejkolwiek sonikacji pacjent otrzyma środek przeciwbólowy i uspokajający lub inne środki zmniejszające ból i ograniczające ruch pacjenta oraz pomagające złagodzić niepokój i klaustrofobię. Monitorowanie częstości akcji serca i nasycenia pO2 będzie utrzymywane przez cały czas trwania zabiegu.
• Rozpocznie się leczenie. Sonikacje będą wykonywane w kolejnych punktach [czas trwania sonikacji od 15 do 60 sek.]. Efekt każdej sonikacji zostanie zmierzony za pomocą rezonansu magnetycznego przy użyciu obrazowania mapy fazowej, odzwierciedlającej zależną od temperatury zmianę częstotliwości rezonansowej protonu. Moc akustyczna będzie regulowana przez cały czas leczenia, aby osiągnąć temperaturę między 65 a 85 stopni z obrazów termowizyjnych MR w docelowym nerwiaku.
• Sonikacje będą kontynuowane, dopóki zalecany obszar docelowy nie zostanie potraktowany. Celem jest ograniczenie całkowitego czasu od pierwszej do ostatniej sonikacji do 180 minut lub tolerancji pacjenta.
• Jeśli można przeprowadzić nie więcej niż 3 zaplanowane sonikacje przy użyciu energii terapeutycznych, wówczas tacy pacjenci zostaną uznani za niepowodzeń przesiewowych i nie zostaną uwzględnieni w analizie zamiaru leczenia. Zostaną one jednak dodane do analiz bezpieczeństwa. Kryteria zakończenia leczenia obejmują nietolerancję leczenia przez pacjenta, trudności w celowaniu spowodowane ruchami pacjenta lub decyzją lekarza prowadzącego.
• Bezpośrednio po zabiegu zostanie wykonana seria skanów MR. Skanowanie będzie obejmowało sekwencje T2-ważone i sekwencje T1-ważone wzmocnione kontrastem w celu oceny ogólnej anatomii i oceny efektu leczenia.
• Pacjent zostanie zdjęty ze stołu terapeutycznego i odprowadzony na salę rekonwalescencji na okres obserwacji do czasu wypisu ze szpitala.
• Wszystkie badania MR wykonane podczas badania zostaną zarchiwizowane do późniejszych analiz.
• Jeżeli w trakcie sesji zabiegowej lekarz nie dokończył zaplanowanego leczenia, a stwierdzi, że kontynuacja leczenia na drugiej sesji byłaby dla pacjenta korzystna, druga sesja terapeutyczna może zostać zakończona w ciągu dwóch (2) tygodni od pierwszy zabieg. Jednak zgodnie z tym protokołem można leczyć do trzech bolesnych nerwiaków, a celem drugiego leczenia jest uzupełnienie pierwotnego planu leczenia. Ten protokół nie dopuszcza drugiego zabiegu z powodu utrzymującego się bólu w leczonym miejscu lub leczenia dodatkowych bolesnych zmian. Procedury przygotowania do drugiego zabiegu będą takie same jak przy pierwszym. Nie należy wykonywać więcej niż dwóch zabiegów w okresie dwóch (2) tygodni.

Wizyty kontrolne Telefoniczne wizyty kontrolne zostaną zakończone po 1 i 3 dniach oraz 2 tygodnie po leczeniu. Wizyty w klinice zakończą się po 1 tygodniu oraz 1, 3 i 6 miesięcy po leczeniu ExAblate. Pacjenci będą oceniani pod kątem ogólnego stanu zdrowia, pomiarów skuteczności, a także AE związanych z urządzeniem/procedurą, które mogły wystąpić w okresie obserwacji. Zostaną również zebrane dodatkowe dane dotyczące dawkowania i częstotliwości przyjmowania środków przeciwbólowych w leczeniu NP. W przypadku wizyt telefonicznych personel badawczy skontaktuje się z pacjentem, zapyta o AE i przepyta pacjenta zgodnie z kwestionariuszem dotyczącym bólu, przyjmowaniem leków przeciwbólowych. Następnie personel badawczy podpisze i datuje wypełnione formularze. Kontrolne badanie MRI w celu oceny wpływu na leczone nerwiaki zostanie przeprowadzone cztery miesiące po leczeniu.