Studie Durvalumabu a Guadecitabinu u pokročilého karcinomu ledvin

Kritéria pro zařazení:

Aby se subjekt mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací.
• Stav výkonnosti ECOG 0-1 do 28 dnů před registrací.
• Histologická diagnostika jasnobuněčného renálního karcinomu (čistého nebo smíšeného) s radiologickým nebo histologickým průkazem metastatického onemocnění.
• Alespoň 1 léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a to je vhodné pro přesná opakovaná měření podle kritérií pro hodnocení odezvy u solidních nádorů, verze 1.1 (RECIST 1.1) pokynů.
• Pro kohortu 1 mohli subjekty dostat až 1 a ne více než 1 předchozí linii systémové terapie (nepočítaje žádnou neoadjuvantní/adjuvantní terapii) včetně anti-VEGF, inhibitoru VEGFR, inhibitoru MET nebo inhibitoru mTOR pro metastatické onemocnění. Nemohou být dříve léčeni anti-PD-1/PD-L1/CTLA4 včetně durvalumabu.
• U kohorty 2 mohly subjekty dostávat až 2 předchozí systémové terapie, které by měly zahrnovat 1 (a pouze 1) předchozí terapii anti-PD-1/PD-L1, ale neměly objektivní odpověď na předchozí léčbu anti-PD-1/ Pd-L1 terapie. Ošetřující zkoušející musí doložit, že pacient neměl objektivní odpověď na předchozí terapii anti-PD-1/PD-L1. Mohou mít předchozí anti-CTLA4 terapii.
• Subjekty nemusely mít radioterapii na více než 30 % kostní dřeně nebo s širokým polem záření během 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Předchozí léčba rakoviny musí být dokončena alespoň 14 dní před registrací do studie a subjekt se musí zotavit ze všech reverzibilních akutních toxických účinků režimu (jiných než alopecie) na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu.
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže; všechny screeningové laboratoře, které je třeba získat do 28 dnů před registrací:

Hematologické:

• Bílé krvinky (WBC) ≥ 3 K/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Krevní destičky (Plt) ≥ 100 000/mm^3

Renální:

• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 cc/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce

Jaterní:

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), s výjimkou případů Gilbertova syndromu, kde budou kritéria ≤ 5 × ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN

• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů před registrací.
  • Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po ukončení léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody.
  • Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů (podle názoru zkoušejícího)
  • Tělesná hmotnost > 30 kg
  • Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z níže uvedených kritérií se studie nemohou zúčastnit:

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, mohou být zvažováni, pokud dokončili léčbu mozkových metastáz alespoň 4 týdny před registrací do studie za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 1 snímek mozku získaný po léčbě mozkových metastáz). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní bez použití steroidů po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby.
• Těhotné nebo kojící

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem během 14 dnů před registrací studie.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitidy [s výjimkou divertikulózy], celiakie, onemocnění dráždivého tračníku nebo jiných závažných gastrointestinálních chronických stavů spojených s průjmem, systémovým lupusem erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]) během posledních 3 let před registrací do studie. Výjimky z tohoto kritéria jsou následující: Výjimky z tohoto kritéria:

  • Subjekty s vitiligem nebo alopecií.
  • Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
  • Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.
  • Subjekty s celiakií kontrolované pouze dietou.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca/MedImmune a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelná. Poznámka: Lokální léčba izolovaných lézí, s výjimkou cílových lézí, pro paliativní záměr je přijatelná (např. lokální chirurgický zákrok nebo radioterapie).
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) do 28 dnů před registrací do studie. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Anamnéza alogenní transplantace orgánů, která vyžaduje použití imunosupresiv.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšují riziko vyvolání AE nebo ohrožení schopnosti pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenový nález), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní protilátky HIV 1/2). Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na studované léky nebo jiné humanizované monoklonální protilátky.
• Pacient s hmotností ≤ 30 kg.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericia's Correction.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení:

  • Subjekty s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.