A durvalumab és a guadecitabin vizsgálata előrehaladott veserákban

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatban való részvételhez az alanynak meg kell felelnie az összes alábbi vonatkozó felvételi kritériumnak:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához.
• ECOG Performance Status 0-1 a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Egyértelmű sejtes vesesejtes karcinóma (tiszta vagy vegyes) szövettani diagnózisa áttétes betegség radiológiai vagy szövettani bizonyítékával.
• Legalább 1, korábban nem besugárzott lézió, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelye ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) és amely alkalmas a pontos ismételt mérésekre a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, 1.1 verzió (RECIST 1.1) irányelvei szerint.
• Az 1. kohorsz esetében az alanyok legfeljebb 1, de legfeljebb 1 korábbi szisztémás terápiában részesültek (nem számítva a neoadjuváns/adjuváns terápiát), beleértve az anti-VEGF-et, VEGFR-gátlót, MET-gátlót vagy mTOR-gátlót metasztatikus betegség esetén. Nem kaphattak előzetesen anti-PD-1/PD-L1/CTLA4 terápiát, beleértve a durvalumabot.
• A 2. kohorsz esetében az alanyok legfeljebb 2 korábbi szisztémás terápiát kaphattak, amelyek közül 1 (és csak 1) korábbi anti-PD-1/PD-L1 terápia volt, de nem reagáltak objektíven a korábbi anti-PD-1/ Pd-L1 terápia. A kezelő vizsgálónak dokumentálnia kell, hogy a beteg nem reagált objektíven a korábbi anti-PD-1/PD-L1 terápiára. Előzetesen anti-CTLA4 kezelést kaphattak.
• Előfordulhat, hogy az alanyok nem részesültek sugárterápiás kezelésben a csontvelő több mint 30%-ában, vagy nem részesültek széles sugárzónában a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
• Az előzetes rákkezelést legalább 14 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt be kell fejezni, és az alanynak a kezelési rend minden reverzibilis akut toxikus hatásából (az alopecia kivételével) ≤ 1. fokozatra vagy alapvonalra kell felépülnie.
• Az alábbi táblázatban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása; a regisztrációt megelőző 28 napon belül beszerezendő összes szűrőlabor:

Hematológiai:

• Fehérvérsejt (WBC) ≥ 3 K/mm^3
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 K/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Vérlemezkék (Plt) ≥ 100 000/mm^3

Vese:

• Számított kreatinin-clearance ≥ 40 cm3/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján

Máj:

• Összes bilirubin ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN), kivéve a Gilbert-szindróma eseteit, ahol a kritérium ≤ 5 × ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN

• Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN

  • A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
  • A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, vagy legalább 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a beleegyezésüktől számítva a kezelés abbahagyását követő 30 napig. A két fogamzásgátlási módszer két barrier módszerből, vagy egy barrier módszerből és egy hormonális módszerből állhat.
  • Várható élettartam ≥ 12 hét (a vizsgáló véleménye szerint)
  • Testtömeg >30 kg
  • Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban:

• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azon betegeknél, akiknél a szűrés során agyi áttétek gyanúja merül fel, MRI-t (előnyös) vagy CT-t kell végezniük, mindegyik lehetőleg IV kontrasztanyaggal a vizsgálatba való belépés előtt. Azok a betegek, akiknek agyi áttétjeit kezelték, számításba vehetők, ha legalább 4 héttel a vizsgálat regisztrációja előtt befejezték az agyi áttétek kezelését, feltéve, hogy radiográfiai stabilitást mutatnak (a definíció szerint 1 agyi kép, amelyet az agyi metasztázisok kezelését követően kaptak). Ezenkívül minden olyan neurológiai tünetnek, amely akár az agyi metasztázisok, akár azok kezelésének eredményeként alakult ki, szteroidok alkalmazása nélkül meg kell oldódnia vagy stabilnak kell lennie a kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig.
• Terhes vagy szoptató

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥5 évvel az IP első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata.
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül.
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel a vizsgálat regisztrációját megelőző 14 napon belül.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], cöliákiát, irritábilis bélbetegséget vagy más súlyos gyomor-bélrendszeri krónikus betegségeket, amelyek hasmenéssel társulnak, szisztémás lupus erythematosus, sarcoidosis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]) a vizsgálati regisztrációt megelőző elmúlt 3 évben. A következők kivételek e feltétel alól: A következők kivételek e feltétel alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő alanyok.
  • A pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő alanyok stabilak a hormonpótlás során.
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát.
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő alanyok is szerepelhetnek, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően.
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő alanyok.

• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció).
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladhatja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét.
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában (mind az AstraZeneca/MedImmune személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik).
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. hormonpótló terápia) elfogadható. Megjegyzés: Az izolált léziók helyi kezelése, kivéve a célléziókat, palliatív célból elfogadható (pl. helyi műtét vagy sugárterápia).
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló által meghatározottak szerint) a vizsgálat regisztrációját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
• Immunszuppresszív szerek alkalmazását igénylő allogén szervátültetés anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelmények teljesítését, jelentősen növelik a kockázatot a nemkívánatos események előidézése vagy a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezésének veszélye.
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok az alanyok, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív alanyok csak akkor alkalmasak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: a betegek, ha bekerültek, nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.
• Női betegek, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív potenciállal rendelkező férfi vagy női betegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy más humanizált monoklonális antitestekkel szemben.
• A beteg súlya ≤30 kg.
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva a Fridericia-korrekció segítségével.

• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékek:

  • A ≥2 fokozatú neuropátiában szenvedő alanyokat eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.
  • Irreverzibilis toxicitású alanyok, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• ILD, gyógyszer által kiváltott ILD, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely jele.