Sloučenina-1 aktivující prokaspázu (PAC-1) v léčbě pokročilých malignit – složka 2

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
2. Diagnóza pokročilého solidního nádoru nebo hematologické malignity (omezená na lymfom), která selhala nebo se stala netolerantní ke standardní léčbě (složka 1 – monoterapie PAC-1) Poznámka: Gliomy jsou vyloučeny ze složky 1 (viz vyloučení č. 19)
3. Diagnóza gliomu vysokého stupně: multiformní glioblastom (GBM) nebo anaplastický astrocytom po progresi po léčbě standardní terapií první linie (složka 2 - PAC-1 v kombinaci s temozolomidem).
4. Má měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 nádor, který splňuje kritéria pro cílovou lézi podle RECIST 1.1 (složka 1).
5. U pacientů ve studii komponenty 2 budou použita měřitelná kritéria RANO onemocnění.
6. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (viz dodatek 4)
7. Má adekvátní funkci jater definovanou jako celkový bilirubin < 1,5 mg/dl, sérový albumin > 3,0 g/dl, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo < 3 × ULN pro subjekty se známými metastázami v játrech
8. Má adekvátní renální funkci definovanou jako sérový kreatinin < 1,5 × ULN
9. Má adekvátní funkci kostní dřeně definovanou jako hemoglobin ≥ 10 g/dl, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l a počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l
10. Pacienti užívající antiepileptika (AED) musí být na stabilních dávkách AED po dobu nejméně dvou týdnů před registrací a po dobu nejméně 14 dnů před registrací nesmí mít žádné záchvaty. Protože některá AED zesilují nebo inhibují enzymy, které mohou ovlivnit metabolismus PAC-1, nebudou tato AED v této studii povolena. AED, které jsou a nejsou přípustné, jsou v příloze 6.
11. Pacient musí být schopen užívat perorální léky a držet hladovění podle potřeby 2 hodiny před a 1 hodinu po podání tobolek
12. Musí být ochoten a schopen dodržovat studijní návštěvy a postupy
13. Přečetl, porozuměl a podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený Institutional Review Board/Nezávislou etickou komisí (IRB/IEC)
14. Ženy ve fertilním věku (WOCP) nesmějí být těhotné (potvrzeno negativním těhotenským testem se sérovým B-HCG s citlivostí 50 ml U/l do 7 dnů od studijní léčby) ani kojit. Kromě toho musí být používána lékařsky přijatelná metoda antikoncepce, jako je perorální, implantovatelná, injekční nebo transdermální hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUD), použití metody s dvojitou bariérou (kondomy, houba, bránice nebo vaginální kroužek). se spermicidním želé nebo smetanou), nebo úplnou abstinenci během účasti ve studii a po dobu jednoho měsíce po poslední dávce studovaného léku (léků). Ženy, které jsou postmenopauzální po dobu alespoň 1 roku nebo jsou chirurgicky sterilní (bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie), nejsou považovány za WOCP.
15. Muži, kteří nejsou chirurgicky nebo lékařsky sterilní, musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce. Mužští pacienti se sexuálními partnerkami, kteří jsou těhotní, případně těhotní, nebo kteří by mohli otěhotnět během studie, musí souhlasit s používáním kondomů alespoň jeden měsíc po poslední dávce studovaného léku. Úplná abstinence po stejnou dobu studia je přijatelnou alternativou.
16. Předchozí systémová léčba metastatického onemocnění je povolena, ale nemusí pokračovat, včetně cílených terapií, modifikátorů biologické odpovědi, chemoterapie, hormonální terapie nebo experimentální terapie (viz Vyloučení č. 20).

17. Ochota darovat krev pro studie biomarkerů související s typem terapií použitých v této studii a typy léčených nádorů

    Kritéria vyloučení:

18. podstoupil chirurgický zákrok během 4 týdnů před studijní léčbou s výjimkou menších zákroků (umístění jaterního biliárního stentu je povoleno)
19. Pro komponentu 1 (samotný PAC-1) jsou vyloučeny gliomy, stejně jako jakákoliv anamnéza mozkových metastáz, záchvaty nebo základní poranění mozku (např. traumatické poranění mozku nebo hemoragická nebo ischemická mrtvice)
20. Pacienti nemuseli dostávat cytotoxickou chemoterapii, cílené terapie, modifikátory biologické odpovědi, chemoterapii a hormonální terapii během posledních 3 týdnů nebo nitrosmočoviny během posledních 6 týdnů před léčbou ve studii.
21. Má známou přecitlivělost na temozolomid (toto kritérium platí pouze pro složku 2)
22. Má v anamnéze krevní sraženiny, plicní embolii nebo hlubokou žilní trombózu, pokud není kontrolována antikoagulační léčbou (pacient musí mít stabilní dávku po dobu 2 týdnů)
23. Má v anamnéze arteriální tromboembolickou příhodu během předchozích šesti měsíců včetně cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky, infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris.
24. Má nekontrolovaný virus lidské imunodeficience (HIV) (definovaný jako HIV RNA > 500 kopií/ml a počet CD4+ < 200/mm3 při antiretrovirové léčbě) infekci nebo hepatitidu B (definovanou jako ALT > 1 x ULN a HBV DNA > 2 000 IU/ml ) nebo infekce hepatitidy C (definované jako ALT > 1 x ULN, přetrvávající virémie při antivirové léčbě).
25. Má jakoukoli klinicky významnou infekci, tj. jakoukoli akutní virovou, bakteriální nebo plísňovou infekci, která vyžaduje specifickou léčbu (antiinfekční léčba musí být dokončena ≥ 7 dní před vstupem do studie)
26. Má jakýkoli jiný závažný, nekontrolovaný zdravotní stav, včetně nekontrolovaného diabetes mellitus (definovaný jako hemoglobin A1C ≥ 9 % u pacientů s předchozí anamnézou diabetu, 28 dní před studií) nebo klinické příznaky nestabilního městnavého srdečního selhání (stádium III-IV funkční klasifikace New York Heart Association) (příloha 5).
27. Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %.
28. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů.
29. > Periferní neuropatie 1. stupně během 14 dnů před zařazením.
30. Těhotné nebo kojící – temozolomid je kategorie D – může způsobit poškození plodu. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
31. Pacient dostal další hodnocená léčiva během 14 dnů před studijní léčbou.
32. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro zařazení do studie V této studii.
33. Abnormality na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG), které zkoušející považuje za klinicky významné (jako je akutní ischemie, blokáda levého raménka, komorové arytmie) nebo výchozí prodloužení intervalu QT s korekcí frekvence (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund).
34. Přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
35. Má jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost pacienta nebo narušit dodržování protokolu
36. Má jakýkoli duševní nebo zdravotní stav, který pacientovi brání v poskytnutí informovaného souhlasu nebo účasti ve studii