Procaspase Activating Compound-1 (PAC-1) nel trattamento dei tumori maligni avanzati - Componente 2

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età
2. Diagnosi di tumore solido avanzato o neoplasia ematologica (limitata al linfoma) che ha fallito o è diventata intollerante alla terapia standard (Componente 1 - PAC-1 in monoterapia) Nota: i gliomi sono esclusi dal Componente 1 (vedere esclusione n. 19)
3. Diagnosi di glioma ad alto grado: glioblastoma multiforme (GBM) o astrocitoma anaplastico dopo progressione dopo trattamento con terapia standard di prima linea (Componente 2 - PAC-1 in combinazione con temozolomide).
4. Ha una malattia misurabile, definita come almeno 1 tumore che soddisfa i criteri per una lesione target secondo RECIST 1.1 (Componente 1).
5. Per i pazienti nello studio Componente 2 malattia misurabile verranno utilizzati i criteri RANO.
6. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 (vedi Appendice 4)
7. Ha un'adeguata funzionalità epatica definita come bilirubina totale < 1,5 mg/dL, albumina sierica > 3,0 gm/dL, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) o < 3 x ULN per i soggetti con metastasi epatiche note
8. Ha una funzione renale adeguata definita come creatinina sierica < 1,5 × ULN
9. Ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo definita come emoglobina ≥ 10 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L e conta piastrinica ≥ 100 × 109/L
10. I pazienti che assumono farmaci antiepilettici (AED) devono assumere dosi stabili di AED per almeno due settimane prima della registrazione e non avere episodi di convulsioni per almeno 14 giorni prima della registrazione. Poiché alcuni farmaci antiepilettici potenziano o inibiscono gli enzimi che possono influenzare il metabolismo del PAC-1, tali farmaci antiepilettici non saranno consentiti in questo studio. I DAE consentiti e quelli non consentiti sono riportati nell'Appendice 6.
11. Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale e mantenere un digiuno come richiesto per 2 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione della/e capsula/e
12. Deve essere disposto e in grado di rispettare le visite e le procedure di studio
13. Ha letto, compreso e firmato il modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC)
14. Le donne in età fertile (WOCP) non devono essere in stato di gravidanza (confermato da un test di gravidanza negativo, con una B-HCG sierica con una sensibilità di 50 ml U/L entro 7 giorni dal trattamento in studio) o in allattamento. Inoltre, deve essere utilizzato un metodo di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico come un contraccettivo ormonale orale, impiantabile, iniettabile o transdermico, un dispositivo intrauterino (IUD), l'uso di un metodo a doppia barriera (preservativi, spugna, diaframma o anello vaginale con gelatine o creme spermicide) o totale astinenza durante la partecipazione allo studio e per un mese dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. Le donne in postmenopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterili (legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia) non sono considerate WOCP.
15. Gli uomini che non sono sterili dal punto di vista chirurgico o medico devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile. I pazienti di sesso maschile con partner sessuali di sesso femminile in gravidanza, possibilmente in stato di gravidanza o che potrebbero rimanere incinte durante lo studio devono accettare di utilizzare il preservativo almeno un mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. L'astinenza totale per lo stesso periodo di studio è un'alternativa accettabile.
16. I precedenti trattamenti sistemici per la malattia metastatica sono consentiti ma potrebbero non essere in corso, comprese terapie mirate, modificatori della risposta biologica, chemioterapia, terapia ormonale o terapia sperimentale (vedere Esclusione n. 20).

17. Disponibilità a donare il sangue per studi sui biomarcatori relativi al tipo di terapie utilizzate in questo studio e ai tipi di tumore in trattamento

    Criteri di esclusione:

18. Ha subito un intervento chirurgico entro 4 settimane prima del trattamento in studio ad eccezione di procedure minori (è consentito il posizionamento di stent biliari epatici)
19. Per il Componente 1 (solo PAC-1), sono esclusi i gliomi, così come qualsiasi storia di metastasi cerebrali, convulsioni o lesioni cerebrali sottostanti (ad esempio, lesioni cerebrali traumatiche o ictus emorragico o ischemico)
20. I pazienti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia citotossica, terapie mirate, modificatori della risposta biologica, chemioterapia e terapia ormonale nelle ultime 3 settimane o nitrosuree nelle ultime 6 settimane prima del trattamento in studio.
21. Ha una nota ipersensibilità alla temozolomide (questo criterio si applica solo al Componente 2)
22. Ha una storia di coaguli di sangue, embolia polmonare o trombosi venosa profonda a meno che non sia controllata da un trattamento anticoagulante (il paziente deve essere in dose stabile per 2 settimane)
23. - Ha una storia di un evento tromboembolico arterioso nei sei mesi precedenti incluso incidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, infarto del miocardio o angina instabile.
24. Ha un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllata (definita come HIV RNA >500 copie/ml e conta CD4+ <200/mm3 in terapia antiretrovirale) o epatite B (definita come ALT > 1 x ULN e HBV DNA >2000 UI/ml ) o infezioni da epatite C (definita come ALT > 1 x ULN, viremia persistente in terapia antivirale).
25. Ha qualsiasi infezione clinicamente significativa, cioè qualsiasi infezione virale, batterica o fungina acuta che richiede un trattamento specifico (il trattamento anti-infettivo deve essere completato ≥ 7 giorni prima dell'ingresso nello studio)
26. Ha qualsiasi altra condizione medica grave e non controllata, incluso il diabete mellito non controllato (definito come Emoglobina A1C≥ 9% in pazienti con una precedente storia di diabete, 28 giorni prima dello studio) o segni clinici di insufficienza cardiaca congestizia instabile (Stadio III-IV della classificazione funzionale della New York Heart Association) (Appendice 5).
27. Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
28. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi.
29. > Neuropatia periferica di grado 1 entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
30. Gravidanza o allattamento - la temozolomide appartiene alla categoria di gravidanza D - può causare danni al feto. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
31. - Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali nei 14 giorni precedenti al trattamento in studio.
32. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo all'arruolamento in questo studio.
33. Anomalie dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) considerate clinicamente significative dallo sperimentatore (come ischemia acuta, blocco di branca sinistra, aritmie ventricolari) o prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (ad esempio, dimostrazione ripetuta di intervallo QTc > 480 millisecondi).
34. Presenza di qualsiasi ferita, frattura o ulcera non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
35. Ha qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o interferire con la conformità al protocollo
36. Ha qualsiasi condizione mentale o medica che impedisce al paziente di dare il consenso informato o di partecipare alla sperimentazione