Procaspase Activating Compound-1 (PAC-1) til behandling af avancerede maligniteter - Komponent 2

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥ 18 år
2. Diagnose af fremskreden solid tumor eller hæmatologisk malignitet (begrænset til lymfom), som har svigtet eller blevet intolerant over for standardbehandling (komponent 1 - enkeltmiddel PAC-1) Bemærk: Gliomer er udelukket fra komponent 1 (se ekskludering #19)
3. Diagnose af højgradig gliom: glioblastoma multiforme (GBM) eller anaplastisk astrocytom efter progression efter behandling med standard førstelinjebehandling (komponent 2 - PAC-1 i kombination med temozolomid).
4. Har målbar sygdom, defineret som mindst 1 tumor, der opfylder kriterierne for en mållæsion i henhold til RECIST 1.1 (komponent 1).
5. For patienter i undersøgelseskomponent 2 vil målbare sygdomskriterier blive brugt RANO.
6. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 (se bilag 4)
7. Har tilstrækkelig leverfunktion defineret som total bilirubin < 1,5 mg/dL, serumalbumin > 3,0 gm/dL, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller < 3 x ULN for forsøgspersoner med kendte levermetastaser
8. Har tilstrækkelig nyrefunktion defineret som serumkreatinin < 1,5 × ULN
9. Har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som hæmoglobin ≥ 10 g/dL, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L og blodpladetal ≥ 100 × 109/L
10. Patienter, der tager antiepileptika (AED), skal være på stabile doser af AED i mindst to uger før registrering og ikke have nogen episode af anfald i mindst 14 dage før registrering. Fordi nogle AED'er forstærker eller hæmmer enzymer, der kan påvirke PAC-1-metabolismen, vil disse AED'er ikke være tilladt i denne undersøgelse. De AED'er, der er og ikke er tilladte, er i bilag 6.
11. Patienten skal være i stand til at tage oral medicin og opretholde en faste efter behov i 2 timer før og 1 time efter indgivelse af kapsel(er).
12. Skal være villig og i stand til at overholde studiebesøg og procedurer
13. Har læst, forstået og underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF) godkendt af Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC)
14. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCP) må ikke være gravide (bekræftet af en negativ graviditetstest, med et serum B-HCG med en følsomhed på 50 ml U/L inden for 7 dage efter undersøgelsesbehandlingen) eller amme. Derudover skal der anvendes en medicinsk acceptabel præventionsmetode, såsom et oralt, implanterbart, injicerbart eller transdermalt hormonpræventionsmiddel, en intrauterin enhed (IUD), brug af en dobbeltbarrieremetode (kondomer, svamp, mellemgulv eller vaginalring) med sæddræbende gelé eller creme), eller total afholdenhed under undersøgelsesdeltagelsen og i en måned efter sidste dosis af forsøgslægemidlet. Kvinder, der er postmenopausale i mindst 1 år eller kirurgisk sterile (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi) anses ikke for at være WOCP.
15. Mænd, der ikke er kirurgisk eller medicinsk sterile, skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode. Mandlige patienter med kvindelige seksuelle partnere, som er gravide, muligvis gravide, eller som kunne blive gravide under undersøgelsen, skal acceptere at bruge kondomer mindst en måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Total afholdenhed i samme studieperiode er et acceptabelt alternativ.
16. Tidligere systemiske behandlinger for metastatisk sygdom er tilladt, men er muligvis ikke igangværende, herunder målrettede terapier, biologiske responsmodifikatorer, kemoterapi, hormonbehandling eller forsøgsbehandling (se udelukkelse #20).

17. Vilje til at donere blod til biomarkørundersøgelser relateret til den type terapier, der anvendes i dette forsøg og de tumortyper, der behandles

    Ekskluderingskriterier:

18. Blev opereret inden for 4 uger før studiebehandlingen undtagen mindre procedurer (placering af hepatisk galdestent er tilladt)
19. For komponent 1 (PAC-1 alene) er gliomer udelukket, såvel som enhver historie med hjernemetastaser, anfald eller underliggende hjerneskade (f.eks. traumatisk hjerneskade eller hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde)
20. Patienter har muligvis ikke modtaget cytotoksisk kemoterapi, målrettede terapier, biologiske responsmodifikatorer, kemoterapi og hormonbehandling inden for de sidste 3 uger eller nitrourea inden for de sidste 6 uger forud for undersøgelsesbehandlingen.
21. Har en kendt overfølsomhed over for temozolomid (dette kriterium gælder kun for komponent 2)
22. Har en historie med blodpropper, lungeemboli eller dyb venetrombose, medmindre det kontrolleres af antikoagulantbehandling (patienten skal have en stabil dosis i 2 uger)
23. Har en historie med en arteriel tromboembolisk hændelse inden for de foregående seks måneder, herunder cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, myokardieinfarkt eller ustabil angina.
24. Har ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) (defineret som HIV RNA >500 kopier/ml og CD4+ count<200/mm3 ved antiretroviral behandling) infektion eller hepatitis B (defineret som ALT > 1 x ULN og HBV DNA >2000 IE/ml ) eller hepatitis C (defineret som ALAT > 1 x ULN, vedvarende viræmi ved antiviral terapi) infektioner.
25. Har en klinisk signifikant infektion, dvs. enhver akut viral, bakteriel eller svampeinfektion, der kræver specifik behandling (anti-infektionsbehandling skal afsluttes ≥ 7 dage før undersøgelsens start)
26. Har enhver anden alvorlig, ukontrolleret medicinsk tilstand, inklusive ukontrolleret diabetes mellitus (defineret som hæmoglobin A1C≥ 9 % hos patienter med tidligere diabetes i anamnese, 28 dage før undersøgelsen) eller kliniske tegn på ustabil kongestiv hjerteinsufficiens (stadium III-IV af New York Heart Association Functional Classification) (bilag 5).
27. Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %.
28. Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation.
29. > Grad 1 perifer neuropati inden for 14 dage før indskrivning.
30. Gravid eller ammende - temozolomid er Graviditetskategori D - kan forårsage fosterskader. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
31. Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler inden for 14 dage før undersøgelsesbehandlingen.
32. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til tilmelding i dette studie.
33. Abnormiteter på 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der af investigator anses for at være klinisk signifikante (såsom akut iskæmi, venstre grenblok, ventrikulære arytmier) eller baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (f.eks. gentagen påvisning af QTc-interval > 480 millisekunder).
34. Tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller ulcus inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
35. Har nogen tilstand, der efter investigatorens mening kan bringe patientens sikkerhed i fare eller forstyrre protokoloverholdelse
36. Har en psykisk eller medicinsk tilstand, der forhindrer patienten i at give informeret samtykke eller deltage i forsøget