Isotretinoin v prevenci recidiv chronické recidivující dermatofytózy (ISORD)

Během posledních několika let byl hlavním problémem u dermatofytických infekcí výskyt rekurentních infekcí. A to navzdory tomu, že pacienti jsou léčeni léky zlatého standardu, jmenovitě terbinafinem, griseofulvinem a dokonce azoly, jako je itrakonazol, v adekvátních dávkách. Svět zažívá hrozbu opakujících se a chronických dermatofytických infekcí v rozsahu, který nemá obdoby. Takové případy tvoří velkou část případů, které jsou denně sledovány v ambulanci. Aby toho nebylo málo, zatím neexistuje žádná standardní definice pojmů „çhronické“, „rekurentní“ nebo „rezistentní“ infekce tinea, ačkoli existují libovolné definice, jako je „chronická dermatofytóza“ popisovaná laicky jako „pacienti, kteří trpěli onemocněním po dobu delší než 6 měsíců až 1 rok, s recidivou nebo bez recidivy, přestože byli léčeni“, a recidivující dermatofytóza je definována jako opakovaný výskyt dermatofytové infekce během několika týdnů po dokončení léčby.

Změna imunitního vzorce u dermatofytózy Zdá se, že vývoj protilátek (IgM, IgG, IgA a IgE) proti dermatofytové infekci významně nepřispívá k eliminaci mykotických infekcí, protože nejvyšší hladiny protilátek lze nalézt u pacientů s chronickými mykotickými infekcemi. Jonesovy studie na lidských dobrovolnících naznačují, že buněčná imunita je hlavním imunologickým obranným mechanismem při dermatofytické infekci. U zdravých dobrovolníků infikovaných T. Mentagrophytes se vyvinula buněčná imunita, která vedla k mykologickému vyléčení. To bylo spojeno s intenzivním zánětem způsobeným T-buňkami zprostředkovaným DTH, soudě podle trichofytinového kožního testu. Ochranná imunologická paměť byla indikována eliminací T. mentagrophytes při opětovné inokulaci a pokračujícím pozitivním trichofytinovým testem. Zhoršená buňkami zprostředkovaná imunita u atopiků je také považována za základní mechanismus pro zvýšenou náchylnost k infekcím T rubrum. U pacientů s alergickým bronchiálním astmatem nebo alergickou rýmou se často rozvinou chronické nebo recidivující plísňové infekce spojené s vysokou hypersenzitivitou okamžitého typu (vysoké hladiny IgE) a nízkou nebo slábnoucí DTH na trichofytin.

Green a kol. ukázaly, že athymické krysy, kterým chybí imunita zprostředkovaná T-buňkami, se nemohou zbavit infekce T. mentagrophytes na rozdíl od jejich geneticky odpovídajících euthymických kontrolních krys.

Chronická dermatofytóza je spojena s depresí buněčně zprostředkované imunity vůči dermatofytům. Základním faktorem u takových pacientů může být selektivní antigen-specifická imunodeficience a pokračující přítomnost infikujících dermatofytů nebo reziduálních plísňových elementů může vyvolat tolerantní stav zaplavením hostitele antigenním materiálem, což vede k selektivní ztrátě buněčně zprostředkované imunity. Alternativně mohou houbové elementy interagovat s kůží hostitele, aby se změnilo prostředí cytokinů tak, že jsou potlačeny účinné imunitní reakce typu I pro eliminaci organismů. Ve studii provedené za účelem vyhodnocení imunitní odpovědi u T rubrum onychomykózy a ke stanovení, zda imunitní reaktivita nebo nereaktivita může být prediktorem terapeutického výsledku, bylo provedeno dvojitě zaslepené srovnání účinků terbinafinu s tabletami s placebem. Kožní testy byly provedeny s použitím trichofytinového antigenu injikovaného intradermálně do levé horní části paže. Bylo zjištěno, že kožní reaktivita na trichofytinový antigen klesá s rostoucí chronicitou onemocnění. Pacienti s dlouhotrvajícím onemocněním prokázali nepřítomnou nebo významně tupou kožní reakci na trichofytinový antigen ve srovnání s pacienty, kteří měli onemocnění méně než 5 let. Pacienti, kteří byli na začátku reaktivní, byli první, kteří se stali mykologicky negativní v reakci na léčbu terbinafinem a zvýšení kožní reaktivity souviselo s konverzí na negativní mykologii. Subjekty anergické na počátku, které konvertovaly s léčbou, měly celkově příznivější výsledek než perzistentní nekonvertující subjekty. Je již známo, že terbinafin a azoly eliminují plísňové prvky a obnovují buněčnou imunitu, což vede k eradikaci oragnismu a vyléčení infekce. V naší studii plánujeme analyzovat, zda nízká dávka perorálního isotretinoinu hraje nějakou roli v udržení vyléčení dosaženého itrakonazolem snížením počtu relapsů a zda vede ke změně kožní reaktivity na trichofytin. Pokud skutečně pozorujeme, že isotretinoin ve skutečnosti snižuje počet recidiv, bylo by zajímavé vědět, zda pro to existuje imunologický základ, protože je známo, že isotretinoin je imunomodulátor.

Pravděpodobné mechanismy antimykotické rezistence u dermatofytů In vivo antimykotická rezistence také koreluje s nesprávným užíváním antimykotik, protože pacienti často nedokončí celý průběh léčby. Neadekvátní použití nebo dávkování léků tedy přispívá k selhání úplné eliminace původce onemocnění, což podporuje růst nejodolnějších kmenů, což může vést k obtížně léčitelným houbovým infekcím.

Pouze několik zpráv se zabývalo mechanismem lékové rezistence u dermatofytů a většina z nich byla popsána u T. rubrum. Je pozoruhodné, že rezistence vůči určitému léku může být dosaženo více než jedním mechanismem a pravděpodobně, za určitých okolností, jsou aktivovány současně.

Přestože mají dermatofyty mocný metabolický aparát pro přežití, musí překonat mnoho nástrah, které jim hostitel ukládá. Takže dermatofyty vyvinuly mechanismy, které jim umožňují vyhnout se obraně hostitele, jako je imunosupresivní působení houbových mannanů, které způsobuje snížení zánětu a fagocytózy. Chemické složení buněčné stěny dermatofytů hraje důležitou roli v patogenitě kvůli existující korelaci mezi změnou chemického složení buněčné stěny, buněčným dimorfismem a virulencí.

Pravděpodobná role isotretinoinu proti dermatofytům Úspěšná instalace dermatofytů po adherenci vyžaduje rychlé klíčení artrokonidií a průnik hyf do stratum corneum. Pokud tak neučiníte, dojde k eliminaci kontinuální deskvamací epitelu. Retinoidy působí jako modulátory epidermálního růstu a diferenciace. I když normalizují proliferaci u hyperproliferativního epitelu jako u psoriázy; v normální epidermis podporují buněčnou proliferaci. Proto zvýšený buněčný obrat v epidermis může zastavit šíření probíhající infekce eliminací rostoucího dermatofytu. Je také známo, že retinoidy mění terminální diferenciaci směrem k nekeratinizujícímu, metaplastickému epitelu podobnému sliznici.

Dalším aspektem je změněný glykosylační vzorec normální kůže ošetřené kyselinou retinovou, který se podobá vzoru slizničního epitelu s redukcí tonofilament, sníženou kohezí korneocytů, zhoršenou funkcí permeabilní bariéry a zvýšenou transepidermální ztrátou vody. To by tedy mohlo vysvětlit keratolytický účinek retinoidů u hyperkeratotické poruchy a mohlo by to být extrapolováno na jakoukoli pravděpodobnou roli isotretinoinu, kterou vidíme u chronických a recidivujících dermatofytických infekcí.

Jakmile se dermatofyty usadí, musí shánět živiny pro růst, což je proces závislý na indukci strukturálních proteinů, permeáz a enzymů buněčné stěny, kromě sekrece různých proteinů a hydrolytických enzymů, jako jsou nukleázy, lipázy a jiné. -specifické proteázy a keratinázy, které se vyskytují v reakci na nedostatek zásob esenciálních živin v hostiteli. Dermatofyty derepresují nespecifické proteolytické enzymy a keratinázy, které mají optimální aktivitu při kyselém pH a jsou důležitými faktory virulence. Jejich růst je tedy závislý na pH pokožky, která díky své kyselosti poskytuje ideální prostředí pro plísně. Vysoké hodnoty transepidermální ztráty vody a zhoršená bariérová funkce kůže korelují s vysokým pH kůže. Je známo, že retinoidní terapie zvyšuje pH pokožky, a tím možná inhibuje růst dermatofytů.

Obecně se předpokládá, že retinoidy stimulují humorální a buněčnou imunitu. Mohou zvýšit produkci protilátek a stimulovat pomocné T buňky periferní krve. Bylo popsáno, že antigeny buněčného povrchu T buněk a přirozených zabíječských buněk se po expozici retinoidům in vitro zvyšují. Na druhé straně mají dermatofyty mechanismy, které jim umožňují vyhnout se reakci hostitele, jako je imunosupresivní působení houbových mannanů, které způsobuje snížení zánětu a fagocytózy. Retinoidy mohou působit proti některým z těchto imunosupresivních účinků dermatofytu.

A konečně, ačkoli jsou častěji spojovány s bakteriemi, čisté houbové biofilmy jsou uznávanou entitou, zejména u kvasinek, jako je candida. Na rozdíl od kandidových infekcí, kde se konceptu houbových biofimů věnuje značná pozornost a je zaveden, totéž neplatí pro infekce dermatofyty. Ačkoli to bylo představeno Burkhartem a kol. pro vysvětlení dermatofytomů, formy onychomykózy refrakterní na standardní antimykotické terapie, jde o relativně panenskou oblast s téměř žádnou publikovanou literaturou. Neoficiální účinnost minocyklinu a isotretinoinu u nezánětlivého komedonálního akné lze snadněji vysvětlit jejich účinky na změnu biofilmu P acnes a snížení produkce biologického lepidla přítomného v biofilmu. Pokud vědci dokážou extrapolovat roli isotretinoinu v biofilmu P acnes na roli dermatofytů, mohlo by to potenciálně vést k ohromným poznatkům o použití starého, ale extrémně účinného léku pro novou indikaci.

Studovat design:

Bude se jednat o randomizovanou otevřenou studii s jedním centrem. Bude zahrnovat nábor pacientů s recidivující kožní dermatofytózou na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. Účastníci budou randomizováni (blokovou randomizací) do čtyř ramen - rameno A bude léčeno tabletou terbinafinu 250 mg jednou denně po dobu 4 týdnů, skupina B bude dostávat tabletu terbinafin 250 mg jednou denně s nízkou dávkou isotretinoinu 20 mg/den rameno C bude dostávat tobolku itrakonazolu 200 mg/den po dobu 4 týdnů a rameno D bude léčeno tobolkou itrakonazolu 200 mg/den po dobu 4 týdnů spolu s nízkou dávkou isotretinoinu (20 mg/den). Utajení alokace bude provedeno metodou sekvenčně číslovaných, neprůhledných, zapečetěných obálek (SNOSE). Po 4 týdnech léčby budou ramena B a D nadále dostávat isotretinoin během následujících 5 měsíců sledování.

Metodika Všichni dospělí navštěvující Obecnou OPD, Oddělení dermatologie, venerologie a leprologie, PGIMER, Chandigarh a splňující kritéria pro zařazení a vyloučení, budou způsobilí pro nábor do této studie poté, co pacienti podepíší písemný informovaný souhlas. Kompletní fyzikální vyšetření včetně kožního, celkového a systémového vyšetření bude provedeno a zaznamenáno do proforma záznamu případu (příloha 1). U všech pacientů budou pořízeny základní klinické fotografie.