Isotretinoin zur Vorbeugung von Rezidiven bei chronisch rezidivierender Dermatophytose (ISORD)

In den letzten Jahren war das Hauptanliegen bei dermatophytischen Infektionen das Auftreten wiederkehrender Infektionen. Dies, obwohl die Patienten mit Goldstandard-Medikamenten, nämlich Terbinafin, Griseofulvin und sogar Azole wie Itraconazol, in angemessenen Dosen behandelt werden. Die Welt erlebt eine Bedrohung durch wiederkehrende und chronische Dermatophyteninfektionen in einem beispiellosen Ausmaß. Solche Fälle machen einen großen Teil der täglichen Fälle in der Ambulanz aus. Erschwerend kommt hinzu, dass es noch keine Standarddefinition der Begriffe „chronische“, „rezidivierende“ oder „resistente“ Tinea-Infektionen gibt, obwohl es willkürliche Definitionen gibt, wie „chronische Dermatophytose“, die allgemein als „Patienten, die trotz Behandlung länger als 6 Monate bis 1 Jahr an der Krankheit gelitten haben, mit oder ohne Rezidiv", und rezidivierende Dermatophytose ist definiert als das Wiederauftreten der Dermatophyteninfektion innerhalb weniger Wochen nach Abschluss der Behandlung.

Veränderung des Immunmusters bei Dermatophytose Die Entwicklung von Antikörpern (IgM, IgG, IgA und IgE) gegen eine Dermatophyteninfektion scheint nicht wesentlich zur Eliminierung von Pilzinfektionen beizutragen, da die höchsten Antikörperspiegel bei Patienten mit chronischen Pilzinfektionen gefunden werden können. Studien von Jones an menschlichen Freiwilligen legten nahe, dass die zellvermittelte Immunität der wichtigste immunologische Abwehrmechanismus bei Dermatophyteninfektionen ist. Gesunde Freiwillige, die mit T. Mentagrophytes infiziert waren, entwickelten eine zellvermittelte Immunität, die zu einer mykologischen Heilung führte. Dies war mit einer intensiven Entzündung aufgrund von T-Zell-vermitteltem DTH verbunden, nach dem Trichophytin-Hauttest zu urteilen. Ein schützendes immunologisches Gedächtnis wurde durch Eliminierung von T. mentagrophytes bei erneuter Inokulation und einem anhaltend positiven Trichophytintest angezeigt. Es wird auch angenommen, dass eine beeinträchtigte zellvermittelte Immunität bei atopischen Personen der zugrunde liegende Mechanismus für eine erhöhte Anfälligkeit für T-Rubrum-Infektionen ist. Patienten mit allergischem Bronchialasthma oder allergischer Rhinitis entwickeln häufig chronische oder rezidivierende Pilzinfektionen, die mit einer hohen Überempfindlichkeit vom Soforttyp (hohe IgE-Spiegel) und niedrigem oder abnehmendem DTH gegenüber Trichophytin einhergehen.

Greenet al. zeigten, dass athymische Ratten, denen T-Zell-vermittelte Immunität fehlt, im Gegensatz zu ihren genetisch passenden euthymischen Kontrollratten eine T. mentagrophytes-Infektion nicht beseitigen konnten.

Chronische Dermatophytose ist mit einer Verringerung der zellvermittelten Immunität gegen Dermatophyten verbunden. Ein selektiver Antigen-spezifischer Immundefekt kann der zugrunde liegende Faktor bei solchen Patienten sein, und das anhaltende Vorhandensein von infizierenden Dermatophyten oder restlichen Pilzelementen kann einen toleranten Zustand induzieren, indem der Wirt mit antigenem Material überschwemmt wird, was zu einem selektiven Verlust der zellvermittelten Immunität führt. Alternativ können Pilzelemente mit der Wirtshaut interagieren, um das Cytokin-Milieu so zu verändern, dass wirksame Typ-I-Immunantworten zur Eliminierung von Organismen unterdrückt werden. In einer Studie zur Bewertung der Immunantwort bei T-Rubrum-Onychomykose und zur Bestimmung, ob eine Immunreaktivität oder Nichtreaktivität ein Prädiktor für das therapeutische Ergebnis sein kann, wurde ein Doppelblindvergleich der Wirkungen von Terbinafin mit Placebo-Tabletten durchgeführt. Hauttests wurden unter Verwendung von Trichophytin-Antigen durchgeführt, das intradermal in den oberen linken Arm injiziert wurde. Es wurde festgestellt, dass die Reaktivität der Haut gegenüber Trichophytin-Antigen mit zunehmender Chronifizierung der Erkrankung abnimmt. Patienten mit langjähriger Erkrankung zeigten im Vergleich zu Patienten, die weniger als 5 Jahre an der Erkrankung litten, keine oder eine deutlich abgeschwächte Hautreaktion auf das Trichophytin-Antigen. Patienten, die zu Studienbeginn reaktiv waren, waren die ersten, die als Reaktion auf die Behandlung mit Terbinafin mykologisch negativ wurden, und eine Zunahme der Hautreaktivität stand im Zusammenhang mit der Umwandlung in eine negative Mykologie. Patienten, die zu Studienbeginn anergisch waren und durch die Behandlung konvertierten, hatten insgesamt ein günstigeres Ergebnis als anhaltende Nicht-Konvertierer. Es ist bereits bekannt, dass Terbinafin und Azole die Pilzelemente eliminieren und die zelluläre Immunität wiederherstellen, was zur Ausrottung der Organismen und Heilung der Infektion führt. In unserer Studie planen wir zu analysieren, ob niedrig dosiertes orales Isotretinoin irgendeine Rolle bei der Aufrechterhaltung der durch Itraconazol erreichten Heilung spielt, indem es die Anzahl der Schübe verringert, und ob es zu einer Veränderung der Hautreaktivität auf Trichophytin führt. Wenn wir tatsächlich beobachten, dass Isotretinoin tatsächlich die Zahl der Schübe reduziert, wäre es interessant zu wissen, ob es dafür eine immunologische Grundlage gibt, da Isotretinoin bekanntermaßen ein Immunmodulator ist.

Wahrscheinliche Antimykotika-Resistenzmechanismen bei Dermatophyten In vivo korreliert die Antimykotika-Resistenz auch mit dem Missbrauch von Antimykotika, da die Patienten oft nicht den gesamten Behandlungszyklus beenden. Daher trägt die unzureichende Verwendung oder Dosierung von Arzneimitteln dazu bei, dass der Krankheitserreger nicht vollständig eliminiert wird, was das Wachstum der resistentesten Stämme fördert, was zu schwer zu behandelnden Pilzinfektionen führen kann.

Nur wenige Berichte haben sich mit dem Arzneimittelresistenzmechanismus in Dermatophyten befasst, und die meisten davon wurden in T. rubrum beschrieben. Es ist bemerkenswert, dass eine Resistenz gegen ein bestimmtes Medikament durch mehr als einen Mechanismus erreicht werden kann und wahrscheinlich unter bestimmten Umständen gleichzeitig aktiviert werden.

Obwohl Dermatophyten über eine leistungsstarke Stoffwechselmaschinerie zum Überleben verfügen, müssen sie viele Fallstricke überwinden, die ihnen der Wirt auferlegt. Daher haben Dermatophyten Mechanismen entwickelt, die es ihnen ermöglichen, die Abwehrkräfte des Wirts zu umgehen, wie die immunsuppressive Wirkung von Pilz-Mannanen, die eine Verringerung von Entzündungen und Phagozytose bewirkt. Die chemische Zusammensetzung der Zellwand von Dermatophyten spielt wegen der bestehenden Korrelation zwischen Veränderung der chemischen Zusammensetzung der Zellwand, Zelldimorphismus und Virulenz eine wichtige Rolle für die Pathogenität.

Wahrscheinliche Rolle von Isotretinoin gegen Dermatophyten Nach dem Anhaften erfordert eine erfolgreiche Installation von Dermatophyten eine schnelle Keimung von Arthroconidien und ein Eindringen von Hyphen in das Stratum corneum. Andernfalls kommt es zur Elimination durch kontinuierliche Abschuppung des Epithels. Retinoide wirken als Modulatoren des epidermalen Wachstums und der Differenzierung. Obwohl sie die Proliferation in hyperproliferativen Epithelien wie bei Psoriasis normalisieren; in normaler Epidermis fördern sie die Zellproliferation. Daher kann ein erhöhter Zellumsatz in der Epidermis die Ausbreitung einer laufenden Infektion stoppen, indem der wachsende Dermatophyt eliminiert wird. Es ist auch bekannt, dass Retinoide die terminale Differenzierung hin zu einem nicht verhornenden, metaplastischen und schleimhautähnlichen Epithel verändern.

Ein weiterer Aspekt ist das veränderte Glykosylierungsmuster normaler, mit Retinsäure behandelter Haut, das dem von Schleimhautepithel ähnelt, mit einer Verringerung der Tonofilamente, einer verringerten Korneozytenkohäsion, einer beeinträchtigten Funktion der Permeabilitätsbarriere und einem erhöhten transepidermalen Wasserverlust. Dies könnte somit die keratolytische Wirkung von Retinoiden bei hyperkeratotischen Erkrankungen erklären und könnte auf jede mögliche Rolle von Isotretinoin extrapoliert werden, die wir bei chronischen und wiederkehrenden Dermatophyteninfektionen sehen.

Sobald sie sich etabliert haben, müssen die Dermatophyten Nährstoffe für das Wachstum aufnehmen, ein Prozess, der von der Induktion von Strukturproteinen, Permeasen und Enzymen der Zellwand abhängt, zusätzlich zur Sekretion einer Vielzahl von Proteinen und hydrolytischen Enzymen wie Nukleasen, Lipasen, Non -spezifische Proteasen und Keratinasen, die als Reaktion auf einen Mangel an essentiellen Nährstoffen im Wirt auftreten. Dermatophyten de-reprimieren unspezifische proteolytische Enzyme und Keratinasen, die bei saurem pH-Wert optimal aktiv sind und wichtige Virulenzfaktoren darstellen. Daher hängt ihr Wachstum vom pH-Wert der Haut ab, der sauer ist und eine ideale Umgebung für den Pilz ergibt. Hohe transepidermale Wasserverlustwerte und eine beeinträchtigte Barrierefunktion der Haut sind mit einem hohen Haut-pH-Wert korreliert. Es ist bekannt, dass eine Retinoidtherapie den pH-Wert der Haut erhöht und dadurch möglicherweise das Wachstum von Dermatophyten hemmt.

Es wird allgemein angenommen, dass Retinoide die humorale und zelluläre Immunität stimulieren. Sie können die Antikörperproduktion steigern und periphere Blut-T-Helferzellen stimulieren. Es wurde berichtet, dass die Zelloberflächenantigene von T-Zellen und natürlichen Killerzellen nach Retinoid-Exposition in vitro zunehmen. Andererseits verfügen Dermatophyten über Mechanismen, die es ihnen ermöglichen, der Wirtsantwort zu entgehen, wie z. B. die immunsuppressive Wirkung von Pilz-Mannanen, die eine Verringerung von Entzündungen und Phagozytose bewirkt. Retinoide können einigen dieser immunsuppressiven Wirkungen des Dermatophyten entgegenwirken.

Schließlich sind reine Pilzbiofilme, obwohl sie häufiger mit Bakterien in Verbindung gebracht werden, eine anerkannte Einheit, insbesondere bei Hefen wie Candida. Im Gegensatz zu Candida-Infektionen, bei denen das Konzept von Pilz-Biofilmen beträchtliche Aufmerksamkeit erhalten hat und etabliert ist, gilt dies nicht für Dermatophyten-Infektionen. Obwohl es von Burkhart et al. Zur Erklärung von Dermatophytomen, einer Form der Onychomykose, die auf Standard-Antimykotika-Therapien nicht anspricht, ist dies ein relativ junges Gebiet mit kaum veröffentlichter Literatur. Die anekdotische Wirksamkeit von Minocyclin und Isotretinoin bei nicht entzündlicher Komedonenakne lässt sich leichter durch ihre Wirkungen auf die Veränderung des P-Aknes-Biofilms und die Verringerung der Produktion von im Biofilm vorhandenem biologischem Klebstoff erklären. Wenn die Forscher die Rolle von Isotretinoin im P-Acnes-Biofilm auf die von Dermatophyten extrapolieren können, könnte dies möglicherweise zu enormen Erkenntnissen über die Verwendung eines alten, aber äußerst wirksamen Medikaments für eine neue Indikation führen.

Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte Open-Label-Single-Center-Studie. Es wird die Rekrutierung von Patienten mit rezidivierender kutaner Dermatophytose auf der Grundlage von Ein- und Ausschlusskriterien umfassen. Die Teilnehmer werden (durch Block-Randomisierung) in vier Arme randomisiert – Arm A wird 4 Wochen lang einmal täglich mit einer Tablette Terbinafin 250 mg behandelt, Arm B erhält einmal täglich eine Tablette Terbinafin 250 mg mit niedrig dosiertem Isotretinoin 20 mg/Tag , Arm C erhält 4 Wochen lang Kapsel Itraconazol 200 mg/Tag, und Arm D wird 4 Wochen lang mit Kapsel Itraconazol 200 mg/Tag zusammen mit niedrig dosiertem Isotretinoin (20 mg/Tag) behandelt. Die Verschleierung der Zuordnung erfolgt durch die Methode der fortlaufend nummerierten, undurchsichtigen, versiegelten Umschläge (SNOSE). Nach 4-wöchiger Behandlung erhalten die Arme B und D während der anschließenden 5-monatigen Nachbeobachtung weiterhin Isotretinoin.

Methodik Alle Erwachsenen, die an der General OPD, Abteilung für Dermatologie, Venerologie und Leprologie, PGIMER, Chandigarh, teilnehmen und die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, kommen für die Rekrutierung in die vorliegende Studie in Frage, nachdem die Patienten die schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben haben. Eine vollständige körperliche Untersuchung, einschließlich kutaner, allgemeiner und systemischer Untersuchung, wird durchgeführt und im Formular der Fallakte (Anlage 1) aufgezeichnet. Von allen Patienten werden klinische Ausgangsfotos gemacht.