Isotretinoina nella prevenzione delle recidive nella dermatofitosi ricorrente cronica (ISORD)

Negli ultimi due anni, la principale preoccupazione nelle infezioni dermatofitiche è stata l'insorgenza di infezioni ricorrenti. Questo, nonostante i pazienti siano trattati con farmaci gold standard, vale a dire terbinafina, griseofulvina e persino azoli come l'itraconazolo, in dosi adeguate. Il mondo sta vivendo una minaccia di infezioni da dermatofiti ricorrenti e croniche di una portata senza precedenti. Tali casi costituiscono una grande percentuale di casi visti ogni giorno nel reparto ambulatoriale. A peggiorare le cose, non esiste ancora una definizione standard dei termini infezioni da tinea "croniche", "ricorrenti" o "resistenti", sebbene esistano definizioni arbitrarie, come "dermatofitosi cronica" descritta in termini profani come "pazienti che hanno sofferto della malattia per più di 6 mesi a 1 anno di durata, con o senza recidiva, nonostante il trattamento", e la dermatofitosi ricorrente è definita come la ricomparsa dell'infezione da dermatofiti entro poche settimane, dopo il completamento del trattamento.

Alterazione del pattern immunitario nella dermatofitosi Lo sviluppo di anticorpi (IgM, IgG, IgA e IgE) contro l'infezione da dermatofiti sembra non contribuire in modo sostanziale all'eliminazione delle infezioni fungine perché i livelli anticorpali più elevati possono essere trovati in pazienti con infezioni fungine croniche. Studi di Jones su volontari umani hanno suggerito che l'immunità cellulo-mediata è il principale meccanismo di difesa immunologica nell'infezione da dermatofiti. Volontari sani infettati da T. Mentagrophytes hanno sviluppato un'immunità cellulo-mediata con conseguente cura micologica. Ciò è stato associato a un'intensa infiammazione dovuta al DTH mediato dalle cellule T, a giudicare dal test cutaneo alla tricofitina. Una memoria immunologica protettiva è stata indicata dall'eliminazione di T. mentagrophytes alla re-inoculazione e da un test trichophytin positivo continuato. Si ritiene inoltre che l'alterata immunità cellulo-mediata nelle persone atopiche sia il meccanismo alla base di una maggiore suscettibilità alle infezioni da T rubrum. I pazienti con asma bronchiale allergica o rinite allergica spesso sviluppano infezioni fungine croniche o ricorrenti associate a elevata ipersensibilità di tipo immediato (alti livelli di IgE) e basso o in diminuzione del DTH alla tricofitina.

Verde et al. ha mostrato che i ratti atimici privi di immunità mediata dalle cellule T non potevano eliminare l'infezione da T. mentagrophytes in contrasto con i loro ratti di controllo eutimico geneticamente abbinati.

La dermatofitosi cronica è associata a una depressione dell'immunità cellulo-mediata ai dermatofiti. Un'immunodeficienza selettiva antigene-specifica può essere il fattore sottostante in tali pazienti e la continua presenza di dermatofiti infettanti o elementi fungini residui può indurre uno stato tollerante inondando l'ospite di materiale antigenico, con conseguente perdita selettiva dell'immunità cellulo-mediata. In alternativa, gli elementi fungini possono interagire con la pelle dell'ospite per alterare l'ambiente delle citochine in modo tale da sopprimere le risposte immunitarie di tipo I efficaci per l'eliminazione degli organismi. In uno studio condotto per valutare la risposta immunitaria nell'onicomicosi da T rubrum e per determinare se la reattività immunitaria o la non reattività può essere un fattore predittivo dell'esito terapeutico, è stato effettuato un confronto in doppio cieco degli effetti della terbinafina con le compresse di placebo. I test cutanei sono stati eseguiti utilizzando l'antigene della tricofitina iniettato per via intradermica nella parte superiore del braccio sinistro. È stato riscontrato che la reattività della pelle all'antigene della tricofitina diminuisce con l'aumentare della cronicità della malattia. I pazienti con malattia di lunga data hanno dimostrato una reazione cutanea assente o significativamente attenuata all'antigene della tricofitina rispetto ai pazienti con malattia da meno di 5 anni. I pazienti che erano reattivi al basale sono stati i primi a diventare micologicamente negativi in ​​risposta al trattamento con terbinafina e gli aumenti della reattività cutanea erano correlati alla conversione a micologia negativa. I soggetti anergici al basale che si sono convertiti con il trattamento hanno avuto un esito complessivamente più favorevole rispetto ai non convertiti persistenti. È già noto che la terbinafina e gli azoli eliminano gli elementi fungini e ripristinano l'immunità cellulare con conseguente eradicazione degli oragnismi e cura dell'infezione. Nel nostro studio, intendiamo analizzare se l'isotretinoina orale a basse dosi ha un ruolo da svolgere nel mantenimento della cura ottenuta dall'itraconazolo diminuendo il numero di recidive e se porta ad un'alterazione della reattività cutanea alla tricofitina. Se effettivamente osserviamo che l'isotretinoina, infatti, riduce il numero di ricadute, sarebbe interessante sapere se esiste una base immunologica per questo, dato che l'isotretinoina è noto per essere un immunomodulatore.

Probabili meccanismi di resistenza antimicotica nei dermatofiti In vivo, la resistenza antimicotica è anche correlata all'uso improprio di antimicotici perché i pazienti spesso non riescono a completare l'intero ciclo di trattamento. Pertanto, l'uso o il dosaggio inadeguato dei farmaci contribuisce alla mancata eliminazione completa dell'agente patogeno, favorendo la crescita dei ceppi più resistenti, che possono portare a infezioni fungine difficili da trattare.

Solo pochi rapporti hanno affrontato il meccanismo di resistenza ai farmaci nei dermatofiti e la maggior parte di essi è stata descritta in T. rubrum. È interessante notare che la resistenza a un particolare farmaco può essere raggiunta da più di un meccanismo e probabilmente, in determinate circostanze, vengono attivati ​​contemporaneamente.

Sebbene i dermatofiti abbiano un potente meccanismo metabolico per la sopravvivenza, devono superare molte insidie ​​imposte dall'ospite. Pertanto, i dermatofiti hanno sviluppato meccanismi che consentono loro di evitare le difese dell'ospite come l'azione immunosoppressiva dei mannani fungini che provoca la riduzione dell'infiammazione e la fagocitosi. La composizione chimica della parete cellulare dei dermatofiti gioca un ruolo importante nella patogenicità a causa della correlazione esistente tra alterazione della composizione chimica della parete cellulare, dimorfismo cellulare e virulenza.

Probabile ruolo dell'isotretinoina contro i dermatofiti Dopo l'adesione, il successo dell'installazione dei dermatofiti richiede una rapida germinazione degli artroconidi e la penetrazione delle ife nello strato corneo. In caso contrario si ottiene l'eliminazione mediante la continua desquamazione dell'epitelio. I retinoidi agiscono come modulatori della crescita e della differenziazione epidermica. Sebbene normalizzino la proliferazione negli epiteli iperproliferativi come nella psoriasi; nell'epidermide normale, promuovono la proliferazione cellulare. Pertanto, l'aumento del turnover cellulare nell'epidermide può arrestare la diffusione dell'infezione in corso eliminando il dermatofito in crescita. È anche noto che i retinoidi alterano la differenziazione terminale verso un epitelio non cheratinizzante, metaplastico e simile alla mucosa.

Un altro aspetto è il pattern di glicosilazione alterato della pelle normale trattata con acido retinoico che assomiglia a quello dell'epitelio della mucosa con una riduzione dei tonofilamenti, diminuzione della coesione dei corneociti, compromissione della funzione della barriera di permeabilità e aumento della perdita di acqua transepidermica. Ciò potrebbe quindi spiegare l'effetto cheratolitico dei retinoidi nel disturbo ipercheratosico e potrebbe essere estrapolato a qualsiasi probabile ruolo dell'isotretinoina che vediamo nelle infezioni dermatofitiche croniche e ricorrenti.

Una volta stabiliti, i dermatofiti devono cercare nutrienti per la crescita, un processo che dipende dall'induzione di proteine ​​strutturali, permeasi ed enzimi della parete cellulare, oltre alla secrezione di una varietà di proteine ​​ed enzimi idrolitici come nucleasi, lipasi, non -proteasi e cheratinasi specifiche che si verificano in risposta a una carenza nella fornitura di nutrienti essenziali nell'ospite. I dermatofiti de-reprimono gli enzimi proteolitici non specifici e le cheratinasi che hanno un'attività ottimale a pH acido e sono importanti fattori di virulenza. Pertanto, la loro crescita dipende dal pH della pelle che essendo acido fornisce un ambiente ideale per il fungo. Elevati valori di perdita di acqua transepidermica e ridotta funzione di barriera della pelle sono correlati a un elevato pH della pelle. È noto che la terapia con retinoidi aumenta il pH della pelle, inibendo così probabilmente la crescita dei dermatofiti.

Si ritiene generalmente che i retinoidi stimolino l'immunità umorale e cellulare. Possono aumentare la produzione di anticorpi e stimolare le cellule T helper del sangue periferico. È stato riportato che gli antigeni della superficie cellulare delle cellule T e delle cellule natural killer aumentano dopo l'esposizione ai retinoidi in vitro. D'altra parte, i dermatofiti hanno meccanismi che consentono loro di eludere la risposta dell'ospite come l'azione immunosoppressiva dei mannani fungini che provoca la riduzione dell'infiammazione e la fagocitosi. I retinoidi possono contrastare alcuni di questi effetti immunosoppressivi del dermatofita.

Infine, sebbene più spesso associati a batteri, i biofilm fungini puri sono un'entità riconosciuta, specialmente nei lieviti come la candida. A differenza delle infezioni da candida, in cui il concetto di biofimi fungini ha ricevuto notevole attenzione ed è consolidato, lo stesso non vale per le infezioni da dermatofiti. Sebbene sia stato introdotto da Burkhart et al. per spiegare i dermatofitomi, una forma di onicomicosi refrattaria alle terapie antifungine standard, è un territorio relativamente vergine con quasi nessuna letteratura pubblicata. L'efficacia aneddotica della minociclina e dell'isotretinoina nell'acne comedonale non infiammatoria è più facilmente spiegata dai loro effetti sull'alterazione del biofilm P acnes e sulla riduzione della produzione di colla biologica presente nel biofilm. Se i ricercatori possono estrapolare il ruolo dell'isotretinoina nel biofilm P acnes a quello dei dermatofiti, potrebbe potenzialmente portare a enormi intuizioni sull'uso di un farmaco vecchio ma estremamente efficace per una nuova indicazione.

Disegno dello studio:

Questo sarà uno studio monocentrico randomizzato in aperto. Comporterà il reclutamento di pazienti con dermatofitosi cutanea ricorrente sulla base di criteri di inclusione ed esclusione. I partecipanti saranno randomizzati (mediante randomizzazione a blocchi) in quattro bracci: il braccio A sarà trattato con la compressa di terbinafina 250 mg una volta al giorno per 4 settimane, il braccio B riceverà la compressa di terbinafina 250 mg una volta al giorno con isotretinoina a basso dosaggio 20 mg/giorno , il braccio C riceverà la capsula di itraconazolo 200 mg/die per 4 settimane e il braccio D sarà trattato con la capsula di itraconazolo 200 mg/die per 4 settimane insieme a isotretinoina a basso dosaggio (20 mg/die). L'occultamento dell'allocazione sarà effettuato con il metodo delle buste numerate in sequenza, opache e sigillate (SNOSE). Dopo 4 settimane di trattamento, i bracci B e D continueranno a ricevere isotretinoina durante i successivi 5 mesi di follow-up.

Metodologia Tutti gli adulti che frequentano l'OPD generale, Dipartimento di Dermatologia, Venereologia e Leprologia, PGIMER, Chandigarh e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno idonei per il reclutamento nel presente studio dopo che i pazienti hanno firmato il modulo di consenso informato scritto. L'esame obiettivo completo, compreso l'esame cutaneo, generale e sistemico, sarà eseguito e registrato nella cartella clinica proforma (allegato 1). Verranno scattate fotografie cliniche di base per tutti i pazienti.