Kombinace vakcíny UCPVax a atezolizumabu pro léčbu rakoviny pozitivní na lidský papillomavirus (VolATIL) (VolATIL)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas

2. Histologicky potvrzené karcinomy HPV+, definované genotypizací p16+ (IHC) nebo HPV, odpovídající jednomu z následujících vybraných typů spinocelulárního karcinomu:

   • Anální rakovina
   • Karcinom hlavy a krku,
   • cervikálního a vulválního karcinomu
3. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění
4. Předléčená alespoň 1 linií standardní protinádorové léčby (chemoterapie, radiochemoterapie nebo cílená terapie…)
5. Věk ≥ 18 a ≤ 75 let
6. Měřitelné onemocnění definované podle doporučení iRECIST v1.1 (Poznámka: Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě po ozáření jednoznačně zdokumentována.)
7. Pacienti musí mít povinný interval bez léčby v délce nejméně 21 dní po předchozí systémové protinádorové léčbě
8. Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu a/nebo radioterapii, by se měli zotavit z jakékoli toxicity související s léčbou na úroveň ≤ 1. stupně (podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky National Cancer Institute [NCI], verze 5 (CTCAE v5) s výjimkou alopecie 2. stupně
9. Stav výkonu < 2 (příloha 3)
10. Dostupnost vzorku nádoru před léčbou (archivní blok FFPE [formalinem fixovaný parafin-embedded] blok) a přítomnost nádorové léze vhodné pro biopsii
11. Pacient přidružený k francouzskému systému sociálního zabezpečení nebo poživatel tohoto systému
12. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

Nezpůsobilí ke klinickému hodnocení:

1. Pacienti dříve vystavení protinádorové imunoterapii jako anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA4 agens nebo jakékoli imunitní terapii. (očkování proti HPV je povoleno)
2. Diagnóza další malignity během 3 let před zařazením s výjimkou kurativního léčeného bazaliomu kůže a/nebo kurativního resekovaného in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu
3. Pacient s jakýmkoliv zdravotním nebo psychiatrickým stavem nebo nemocí, kvůli kterému by byl pacient nevhodný pro vstup do této studie
4. Současná účast na studii zkoumaného agens nebo v období vyloučení
5. Těhotenství, kojení nebo absence/odmítnutí adekvátní antikoncepce u fertilních pacientek během období léčby a po dobu 6 měsíců od posledního podání léčby

6. Pacient v opatrovnictví, kurátorství nebo pod ochranou spravedlnosti

   Kritéria vyloučení specifická pro rakovinu:

7. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek, ascites nebo symptomatická píštěl
8. Nekontrolovaná bolest související s nádorem: vystavení pacientů riziku expozice kortikoidům nebo opakovaným hospitalizacím. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před randomizací. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení

9. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Je povolen subjekt s dříve léčenými mozkovými metastázami as radiologickou a klinickou stabilitou

   Nezpůsobilí k léčbě:

10. Nedostatečné funkce orgánů: známé srdeční selhání nestabilní koronaropatie, respirační selhání nebo nekontrolovaná infekce nebo jiný život ohrožující stav
11. Aktivní nebo chronická hepatitida B nebo C a/nebo HIV pozitivní (pacienti s protilátkami HIV 1/2) nebo známá anamnéza aktivního bacilu tuberkulózy
12. Jakákoli imunosupresivní léčba (např. kortikosteroidy >10 mg hydrokortizonu nebo ekvivalentní dávka) během 14 dnů před plánovaným zahájením studijní terapie

13. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. kortikosteroidy nebo imunosupresiva). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín) je povolen

    Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza (viz příloha 5 pro podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků) s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu,
    • Do studie jsou způsobilí pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu,

    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      1. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla,
      2. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností,
      3. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců,
14. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
15. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
16. Známá přecitlivělost nebo alergie na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
17. Anamnéza idiopatické nebo sekundární plicní fibrózy (anamnéza radiační pneumonitidy ve fibróze radiačního pole je povolena) nebo průkaz aktivní pneumonitidy vyžadující systémovou léčbu 28 dní před plánovaným zahájením studijní terapie
18. Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
19. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
20. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
21. Pacienti s chronickou léčbou systémovými kortikoidy nebo jinými imunosupresivními léky (je povolen prednison nebo prednisolon ≤ 10 mg/den) po dobu alespoň 4 týdnů a jejichž léčba nebyla ukončena 1 týden před zahájením studijní léčby
22. Pacient s intraalveolárním krvácením, plicní fibrózou nebo nekontrolovaným astmatem nebo chronickou obstrukční nemocí (CHOPN), definovanou jako alespoň 1 hospitalizace během 4 měsíců před zařazením nebo jako alespoň 3 exacerbace během posledního roku před zařazením
23. Pacienti vyžadující oxygenoterapii
24. Pacienti s LEVF (levoejekční komorová frakce)
25. Hospitalizace pro kardiovaskulární nebo plicní onemocnění do 4 týdnů před zařazením.
26. Příjem živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před randomizací nebo očekávání, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována Poznámka: Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou dostávat živou oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) do 28 dnů před randomizací, během léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
27. Nedostatečná hematologická funkce: Výchozí počet lymfocytů < 800/mm3; počet neutrofilů
28. Nedostatečná funkce jater: bilirubin 2,5násobek ULN (horní hranice normy), AST/ALT (ASpartáttransamináza/ALanintransamináza) 2,5násobek ULN nebo 5násobek ULN s jaterními metastázami, mezinárodní normalizovaný tromboplastinový čas >1,5
29. Nedostatečná funkce ledvin: MDRD (úprava stravy při onemocnění ledvin) CrCl (clearance kreatininu)
30. Jiné nedostatečné laboratorní hodnoty: sérový albumin ULN; BNP (Brain-Type Natriuretic Peptide) > ULN.
31. Aktivní zneužívání alkoholu nebo drog.