Lenvatinib a everolimus v léčbě pacientů s pokročilými, neresekovatelnými karcinoidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzené neresekabilní dobře diferencované (bez ohledu na grade) karcinoidní nádory. Vhodné budou pacienti s mnohočetnými neuroendokrinními nádory spojenými se syndromem MEN1
• Pacienti musí mít rentgenologicky měřitelné onemocnění. Léze, které prošly lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace, ozařování nebo transarteriální terapie, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi.
• Pacienti s jinými gastrointestinálními neuroendokrinními nádory musí mít progresivní onemocnění během posledních 12 měsíců bez ohledu na počet předchozích terapií. Způsobilí jsou pacienti s funkčními (kteří mohou pokračovat v užívání somatostatinových analogů podle potřeby pro kontrolu souvisejících symptomů) i s nefunkčními nádory.
• Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0–1.

• Mezi poslední dávkou předchozí protinádorové léčby (včetně cytotoxických a biologických terapií a velkého chirurgického zákroku) a zařazením do studie musí uplynout dostatečný interval, aby se účinky předchozí léčby zmírnily:

  • Cytotoxická nebo cílená chemoterapie: >= trvání cyklu posledního léčebného režimu (minimálně 3 týdny pro všechny režimy, kromě 6 týdnů pro nitrosomočoviny a mitomycin-C)
  • Biologická léčba (např. protilátky): >= 4 týdny.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl.
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L.
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN, kromě pacientů s nádorovým postižením jater, kteří musí mít AST a ALT =< 5 x ULN.
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance >= 50 ml/min.
• Sérový draslík, sodík, hořčík, fosfor a celkový vápník (upravené na sérový albumin) musí být v klinicky relevantních limitech (např. pacient může být zařazen, pokud laboratorní hodnota může být mimo normální laboratorní rozsah, ale abnormalita není klinicky relevantní nebo lze opakovat.).
• Spirometrie a difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) 50 % nebo vyšší normální hodnoty a saturace kyslíkem (O2) 88 % nebo vyšší v klidu na vzduchu v místnosti. Základní testování se nevyžaduje, pokud není známo vážné poškození funkce plic.
• U žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test (sérový beta-lidský choriový gonadotropin [HCG]) do 7 dnů od zahájení studijní léčby. Beta-HCG může být vylučováno malým procentem neuroendokrinních nádorů (NET) a může být nádorovým markerem. Pacientky s NET s pozitivním beta-HCG jsou tedy vhodné, pokud lze těhotenství vyloučit pomocí ultrazvuku vagíny nebo nedochází k očekávanému zdvojnásobení beta-HCG.

Kritéria vyloučení:

• Pacient má známou přecitlivělost na lenvatinib, everolimus nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Pacienti se známými nebo suspektními metastázami v mozku. Pokud však byla dokončena radiační terapie a/nebo chirurgický zákrok a sériové vyšetření pomocí počítačové tomografie (CT) (se zvýšením kontrastu) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) po dobu minimálně 3 měsíců prokáže, že onemocnění je stabilní, a pokud pacient zůstává asymptomatické, pak může být pacient zařazen. Takoví pacienti nesmí potřebovat léčbu steroidy nebo antiepileptiky.
• Pacienti se souběžnými malignitami nebo malignitami během 3 let před zahájením studie s lékem (s výjimkou nádorů společných s jedním genetickým rakovinným syndromem, tj. MEN1, MEN2, vHL, TSC atd., nebo adekvátně léčené, bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom, nemelanomový karcinom kůže nebo kurativní resekovaný karcinom děložního čípku).
• Pacient není schopen polykat perorální léky a/nebo má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo malá resekce střeva).
• Známá diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C (testování není povinné).
• Pacient, který dostal radioterapii během =< 4 týdnů nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci během =< 2 týdnů před zahájením studie léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii) a /nebo u kterých bylo ozářeno >= 30 % kostní dřeně.
• Pacient prodělal velký chirurgický zákrok během 21 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida < 12 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu
  • anamnéza ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo jakýchkoli jiných srdečních arytmií, syndromu dlouhého QT intervalu nebo převodní abnormality během 12 měsíců před zahájením studie
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza prodloužení QTc
  • Při screeningu neschopnost určit korigovaný QT interval pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) interval na elektrokardiogramu (EKG) (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo QTcF > 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce).
• Systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg. Vhodné jsou pacienti se systolickým krevním tlakem < 150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem < 90 mmHg užívajícími antihypertenziva bez jakékoli změny antihypertenziv během 1 týdne před screeningovou návštěvou.
• Pacienti se souběžnými závažnými a/nebo nekontrolovanými souběžnými zdravotními stavy, které by mohly ohrozit účast ve studii (např. nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný glukózou > 1,5 ULN navzdory adekvátní lékařské léčbě, klinicky významné plicní onemocnění, klinicky významné neurologické onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná infekce, celkový cholesterol nalačno > 300 mg/dl (nebo > 7,75 mmol/l) nebo hladina triglyceridů nalačno > 2,5 x ULN i přes optimální léčbu
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas.
• Těhotné nebo kojící ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (> 5 mIU/ml).

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 8 týdnů po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Ženská sterilizace (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez v případě samotné ooforektomie, pouze pokud byl reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

  • Kombinace kteréhokoli z následujících dvou

    • Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před zahájením studie. Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a 28 dní po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
• Subjekty, které mají > 1 + proteinurii při testování močovými proužky, podstoupí 24hodinový (h) sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinami v moči >= 1 g/24 h nebudou způsobilé.
• Aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Předchozí léčba inhibitory mTOR (např. sirolimus, temsirolimus, deforolimus) a/nebo lenvatinib. Předchozí antiangiogenní terapie (včetně, ale bez omezení, bevacizumabu, afliberceptu, sunitinibu a/nebo pazopanibu) jsou povoleny.
• Jiná aktivní malignita (kromě definitivně léčeného melanomu in-situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku nebo močového měchýře) během posledních 24 měsíců.