Lenvatinib ed Everolimus nel trattamento di pazienti con tumori carcinoidi avanzati e non resecabili

Criterio di inclusione:

• Tumori carcinoidi non resecabili ben differenziati (indipendentemente dal grado) confermati istologicamente o citologicamente. Saranno ammissibili i pazienti con tumori neuroendocrini multipli associati alla sindrome MEN1
• I pazienti devono avere una malattia misurabile radiograficamente. Le lesioni che hanno subito terapie locoregionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF), le radiazioni o le terapie transarteriose devono mostrare segni di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate una lesione bersaglio.
• I pazienti con altri tumori neuroendocrini gastrointestinali devono aver avuto una progressione della malattia negli ultimi 12 mesi, indipendentemente dal numero di terapie precedenti. Sono ammissibili i pazienti con tumori sia funzionali (che possono continuare con gli analoghi della somatostatina come richiesto per il controllo dei sintomi correlati) che non funzionali.
• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 - 1.

• Deve essere trascorso un intervallo sufficiente tra l'ultima dose della precedente terapia antitumorale (comprese le terapie citotossiche e biologiche e la chirurgia maggiore) e l'arruolamento, per consentire la riduzione degli effetti della terapia precedente:

  • Chemioterapia citotossica o mirata: >= la durata del ciclo del regime di trattamento più recente (un minimo di 3 settimane per tutti i regimi, eccetto 6 settimane per nitrosouree e mitomicina-C)
  • Terapia biologica (ad esempio, anticorpi): >= 4 settimane.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL.
• Piastrine >= 100 x 10^9/L.
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN, eccetto nei pazienti con coinvolgimento tumorale del fegato che devono avere AST e ALT =<5 x ULN.
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore >= 50 ml/min.
• Il potassio sierico, il sodio, il magnesio, il fosforo e il calcio totale (corretto per l'albumina sierica) devono rientrare nei limiti clinicamente rilevanti (ad esempio, un paziente può essere arruolato se un valore di laboratorio può essere al di fuori del normale intervallo di laboratorio ma l'anomalia non è clinicamente rilevante o può essere ripetuto.).
• Spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) 50% o superiore al normale e saturazione di ossigeno (O2) 88% o superiore a riposo in aria ambiente. Il test di riferimento non è richiesto a meno che non sia nota una funzionalità polmonare gravemente compromessa.
• Nelle donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza negativo (beta-gonadotropina corionica umana sierica [HCG]) entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio. La beta-HCG può essere secreta da una piccola percentuale di tumori neuroendocrini (NET) ed essere un marcatore tumorale. Pertanto, le pazienti NET con beta-HCG positivo sono ammissibili se la gravidanza può essere esclusa dall'ecografia vaginale o dalla mancanza del raddoppio previsto della beta-HCG.

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una nota ipersensibilità a lenvatinib, everolimus o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Pazienti con metastasi cerebrali note o sospette. Tuttavia, se la radioterapia e/o l'intervento chirurgico sono stati completati e la valutazione seriale mediante tomografia computerizzata (TC) (con miglioramento del contrasto) o risonanza magnetica per immagini (MRI) per un minimo di 3 mesi dimostra che la malattia è stabile e se il paziente rimane asintomatico, allora il paziente può essere arruolato. Tali pazienti non devono avere bisogno di cure con steroidi o farmaci antiepilettici.
• Pazienti con tumori maligni concomitanti o tumori maligni entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio (ad eccezione dei tumori comuni a una singola sindrome tumorale genetica, ad es. MEN1, MEN2, vHL, TSC ecc., o adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali, carcinoma a cellule squamose, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma cervicale resecato in modo curativo).
• Il paziente non è in grado di deglutire i farmaci per via orale e/o presenta compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o piccole resezione intestinale).
• Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C (il test non è obbligatorio).
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro =< 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione entro =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e /o in cui è stato irradiato >= 30% del midollo osseo.
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).

• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica < 12 mesi prima dello screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening
  • Anamnesi di aritmie ventricolari, sopraventricolari, linfonodali o qualsiasi altra aritmia cardiaca, sindrome del QT lungo o anormalità della conduzione entro 12 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Sindrome congenita del QT lungo o una storia familiare di prolungamento del QTc
  • Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QT corretto utilizzando l'intervallo della formula di Fridericia (QTcF) sull'elettrocardiogramma (ECG) (ovvero: illeggibile o non interpretabile) o QTcF > 450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia).
• Pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg. Sono idonei i pazienti con pressione arteriosa sistolica < 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica < 90 mmHg trattati con antipertensivi senza alcuna variazione degli antipertensivi entro 1 settimana prima della visita di screening.
• Pazienti con concomitanti condizioni mediche gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete mellito non controllato definito da una glicemia > 1,5 ULN nonostante un trattamento medico adeguato, malattia polmonare clinicamente significativa, disturbo neurologico clinicamente significativo, infezione incontrollata, colesterolo totale a digiuno > 300 mg/dL (o > 7,75 mmol/L) o livello di trigliceridi a digiuno > 2,5 x ULN nonostante una gestione medica ottimale
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso.
• Donne in gravidanza o in allattamento, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL).

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

  • Combinazione di uno dei due seguenti

    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio. Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco.
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• I maschi sessualmente attivi a meno che non usino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 28 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
• I soggetti con > 1 + proteinuria al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore (h) per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​urinarie >= 1 g/24 h non saranno idonei.
• Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Terapia precedente con inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, temsirolimus, deforolimus) e/o lenvatinib. Sono consentite precedenti terapie antiangiogeniche (inclusi ma non limitati a bevacizumab, aflibercept, sunitinib e/o pazopanib).
• Altri tumori maligni attivi (ad eccezione del melanoma in situ trattato definitivamente, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o della vescica) negli ultimi 24 mesi.