Agonisté receptoru GLP-1 a důkazy skutečného světa (GLP-1REWIN)

Úvod. Agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1RA) jsou upřednostňováni jako terapie druhé linie při léčbě diabetu 2. typu (T2D), zejména u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze (CVD) nebo v případě potřeby aby se zabránilo nárůstu hmotnosti a hypoglykémii. Randomizované kontrolované studie (RCT) ukázaly, že přidání GLP-1RA je účinnější při snižování HbA1c než přidání bazálního inzulínu (BI) u pacientů s nekontrolovaným T2D na perorální léčbě. GLP-1RA jsou spojeny s nízkým rizikem hypoglykémie a mají extraglykemické účinky, včetně snížení tělesné hmotnosti a krevního tlaku. Je pozoruhodné, že GLP-1RA jako třída zlepšuje kardiovaskulární výsledky u pacientů s T2D s prokázanou CVD. Tyto výhody ospravedlňují umístění GLP-1RA jako první injekční terapie u většiny pacientů s T2D a alternativy k inzulínu.

Při absenci dat z RCT mohou observační studie poskytnout střednědobé důkazy pro informování klinické praxe, pokud jsou dobře navrženy a pečlivě provedeny. Studie v reálném světě vytvářejí hypotézy a nemohou nahradit RCT, ale mohou být vodítkem pro návrh vyhrazených RCT. Retrospektivní studie v reálném světě jsou obzvláště atraktivní, protože mohou rychle shromáždit data z velkých heterogenních populací, které jsou reprezentativní pro ty, které lze vidět v běžné klinické praxi.

Design. Studie GLP-1REWIN je retrospektivní, multicentrická studie z reálného světa na pacientech s T2D zahajující GLP-1RA v běžné klinické praxi italských diabetologických ambulancí. Studie bude provedena na 6 ambulancích specialistů na diabetes v regionu Veneto v severovýchodní Itálii.

Objektivní. Obecným cílem studie je vyhodnotit účinnost GLP-1RA na glykemické a extraglykemické koncové body v reálné světové klinické praxi od roku 2010 do roku 2018. Studie bude provedena v diabetologických centrech, protože pouze diabetologové mohli v Itálii předepisovat GLP-1RA během období studie.

Metody. Data budou shromažďována zpětně automatickým dotazováním stejné elektronické tabulky ve všech centrech. Byl vyvinut speciální software pro extrahování všech relevantních anonymizovaných informací o pacientech do formuláře klinického výzkumu bez manuálního zásahu. Budeme shromažďovat data o všech pacientech ve věku 18-80 let s diagnózou T2D minimálně od 1 roku (jak je zaznamenáno v grafu), u kterých byl zahájen jeden GLP-1RA dostupný na trhu v období od 1. ledna 2010 do 31. prosince 2018. Ty zahrnovaly exenatid dvakrát denně a jednou týdně, liraglutid, lixisenatid, dulaglutid a kombinace BI/GLP-1RA s fixním poměrem. Základní datum návštěvy bude stanoveno jako datum, kdy se pacienti dostavili na ambulanci a poprvé obdrželi nový předpis GLP-1RA. Následující klinické charakteristiky a laboratorní údaje budou shromážděny z elektronické tabulky až 90 dní před výchozí hodnotou: věk, pohlaví, trvání diabetu, tělesná výška a hmotnost, index tělesné hmotnosti (BMI), obvod pasu, systolický a diastolický krevní tlak (SBP a DBP), srdeční frekvence, plazmatická glukóza nalačno (FPG), HbA1c, celkový cholesterol, HDL cholesterol, triglyceridy (LDL cholesterol byl vypočten pomocí Friedwaldovy rovnice), jaterní enzymy, sérový kreatinin (eGFR byl vypočten pomocí chronického onemocnění ledvin [CKD] -Epidemiologická rovnice [EPI], rychlost vylučování albuminu močí (UAER, vyjádřená jako mg/g kreatininu v moči). Podrobnosti o chronických komplikacích, jak je uvádí mezinárodní klasifikace nemocí (ICD)-9 kódů v elektronických tabulkách, budou použity k definování přítomnosti mikro- a makroangiopatie. Mikroangiopatie bude definována jako kterákoli z následujících: UAER >30 mg/g; eGFR

Budeme porovnávat změny glykemických (HbA1c a plazmatická glukóza nalačno) a extraglykemických (tělesná hmotnost a systolický krevní tlak) parametrů účinnosti mezi pacienty ve dvou skupinách.

Budou porovnány různé skupiny terapií GLP-1RA:

• Dlouhodobě působící (např. dulaglutid a exenatid jednou týdně) versus krátkodobě působící (exenatid, liraglutid a lixisenatid)
• Fixní versus flexibilní kombinace GLP-1RA a bazálního inzulínu.
• GLP-1RA s podobností s lidským GLP-1 (např. liraglutid) versus GLP-1RA na bázi exendinu (např. exenatid).

Statistika. Spojité proměnné budou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka (SD), pokud jsou normálně rozděleny, nebo jako medián (mezikvartilní rozmezí), pokud nejsou normálně rozděleny. Nenormální proměnné budou log-transformovány před analýzou pomocí parametrických testů. Kategorické proměnné budou vyjádřeny v procentech. Porovnání základních charakteristik mezi dvěma skupinami bude provedeno pomocí nepárového 2-tailového Studentova t testu pro spojité proměnné a pomocí chí kvadrátu pro kategorické proměnné. Abychom vyhodnotili rovnováhu mezi dvěma skupinami, kromě p-hodnot vypočteme i standardizovaný průměrný rozdíl (SMD). Vnitroskupinová změna v proměnných koncového bodu účinnosti od výchozího stavu do konce sledování bude analyzována pomocí párového 2-tailového Studentova t testu. Poté vypočítáme změnu koncových proměnných v rámci každé skupiny, která bude porovnána pomocí nepárového 2-tailového Studentova t testu.

Abychom se vypořádali s problémem channeling bias (rozdíly ve výchozích charakteristikách mezi dvěma skupinami, které řídí rozdílné výsledky), použijeme dva různé přístupy. V primární analýze provedeme propensity score matching (PSM), zatímco jako druhý přístup použijeme multivariabilní přizpůsobení (MVA) s lineárními regresemi.

Statistické analýzy budou provedeny s použitím SAS verze 9.4 (TS1M4) nebo vyšší a 2stranné p-hodnoty