Agonisti del recettore GLP-1 e prove del mondo reale (GLP-1REWIN)

Introduzione. Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1RA) hanno la priorità come terapia di seconda linea per il trattamento del diabete di tipo 2 (T2D), specialmente nei pazienti con una storia di malattie cardiovascolari (CVD) o quando è necessario per evitare l'aumento di peso e l'ipoglicemia. Studi randomizzati controllati (RCT) hanno dimostrato che l'aggiunta di GLP-1RA è più efficace nel ridurre l'HbA1c rispetto all'aggiunta di insulina basale (BI) nei pazienti con T2D non controllato in terapia orale. I GLP-1RA sono associati a un basso rischio di ipoglicemia e sono dotati di effetti extra-glicemici, inclusa la riduzione del peso corporeo e della pressione sanguigna. In particolare, il GLP-1RA come classe migliora gli esiti cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 con CVD accertata. Questi vantaggi giustificano il posizionamento di GLP-1RA come prima terapia iniettabile nella maggior parte dei pazienti con T2D e un'alternativa all'insulina.

In assenza di dati da RCT, gli studi osservazionali possono fornire prove di medio livello per informare la pratica clinica, se ben progettati e condotti con attenzione. Gli studi del mondo reale generano ipotesi e non possono sostituire gli RCT, ma possono guidare la progettazione di RCT dedicati. Gli studi retrospettivi del mondo reale sono particolarmente interessanti in quanto possono raccogliere rapidamente dati da grandi popolazioni eterogenee che sono rappresentative di quelle osservate nella pratica clinica di routine.

Design. Lo studio GLP-1REWIN è uno studio retrospettivo, multicentrico, del mondo reale su pazienti con T2D che iniziano GLP-1RA nella pratica clinica di routine delle cliniche ambulatoriali italiane per il diabete. Lo studio sarà condotto presso 6 ambulatori specialistici diabetologici della Regione Veneto, Nord-Est Italia.

Obbiettivo. L'obiettivo generale dello studio è valutare l'efficacia del GLP-1RA sugli endpoint glicemici ed extra-glicemici nella pratica clinica del mondo reale dal 2010 al 2018. Lo studio sarà condotto presso i Centri per il diabete perché solo i diabetologi erano autorizzati a prescrivere GLP-1RA in Italia durante il periodo di studio.

Metodi. I dati saranno raccolti retrospettivamente interrogando automaticamente la stessa cartella elettronica presso tutti i Centri. È stato sviluppato un software dedicato per estrarre tutte le informazioni rilevanti anonime sui pazienti in un modulo di ricerca clinica senza intervento manuale. Raccoglieremo dati su tutti i pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni, con diagnosi di T2D da almeno 1 anno (come registrato nel grafico), che hanno iniziato un GLP-1RA disponibile sul mercato tra il 1 gennaio 2010 e il 31 dicembre 2018. Questi includevano exenatide due volte al giorno e una volta alla settimana, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide e combinazioni a rapporto fisso di BI/GLP-1RA. La data della visita di riferimento sarà fissata come la data in cui i pazienti si sono recati in ambulatorio e hanno ricevuto per la prima volta una nuova prescrizione di GLP-1RA. Le seguenti caratteristiche cliniche e dati di laboratorio saranno raccolti dalla cartella elettronica fino a 90 giorni prima del basale: età, sesso, durata del diabete, altezza e peso corporeo, indice di massa corporea (BMI), circonferenza vita, pressione arteriosa sistolica e diastolica (SBP e DBP), frequenza cardiaca, glicemia plasmatica a digiuno (FPG), HbA1c, colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi (il colesterolo LDL è stato calcolato utilizzando l'equazione di Friedwald), enzimi epatici, creatinina sierica (eGFR è stato calcolato utilizzando la malattia renale cronica [CKD] -equazione epidemiologica [EPI]), tasso di escrezione di albumina urinaria (UAER, espresso come mg/g di creatinina urinaria). Per definire la presenza di micro e macroangiopatia verranno utilizzati i dettagli sulle complicanze croniche, come riportato dai codici della classificazione internazionale delle malattie (ICD)-9 nelle carte elettroniche. La microangiopatia sarà definita come una delle seguenti: UAER >30 mg/g; eGFR

Confronteremo le variazioni dei parametri di efficacia glicemica (HbA1c e glicemia plasmatica a digiuno) ed extra-glicemica (peso corporeo e pressione arteriosa sistolica) tra i pazienti in due gruppi.

Saranno confrontati diversi gruppi di terapie GLP-1RA:

• Lunga durata d'azione (ad es. dulaglutide ed exenatide una volta alla settimana) rispetto a breve durata d'azione (exenatide, liraglutide e lixisenatide)
• Combinazioni fisse contro combinazioni flessibili di GLP-1RA e insulina basale.
• GLP-1RA con somiglianze con il GLP-1 umano (ad es. liraglutide) rispetto a GLP-1RA a base di exendin (ad es. exenatide).

Statistiche. Le variabili continue saranno espresse come media ± deviazione standard (SD) se distribuite normalmente o come mediana (intervallo interquartile) se distribuite non normalmente. Le variabili non normali saranno trasformate in log prima di essere analizzate con test parametrici. Le variabili categoriali saranno espresse in percentuale. Il confronto delle caratteristiche di base tra i due gruppi sarà effettuato utilizzando il test t di Student a 2 code per variabili continue e con il chi quadro per le variabili categoriali. Per valutare l'equilibrio tra due gruppi, oltre ai valori p, calcoleremo la differenza media standardizzata (SMD). Il cambiamento intragruppo nelle variabili dell'endpoint di efficacia dal basale alla fine del follow-up sarà analizzato utilizzando il test t di Student a 2 code appaiato. Calcoleremo quindi il cambiamento nelle variabili di endpoint all'interno di ciascun gruppo, che verrà confrontato utilizzando il test t di Student a 2 code non appaiate.

Per affrontare il problema del bias di canalizzazione (differenze nelle caratteristiche di base tra i due gruppi che determinano risultati differenziali), utilizzeremo due approcci diversi. Nell'analisi primaria, eseguiremo un propensity score matching (PSM), mentre l'aggiustamento multivariabile (MVA) con regressioni lineari verrà utilizzato come secondo approccio.

Le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando SAS versione 9.4 (TS1M4) o successiva e un valore p a 2 code